周美侠
吉林大学基础医学院，吉林 长春 130012
【摘要】目的：评价针对多囊卵巢综合征（PCOS）不孕患者的辅助生殖治疗中促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）应用价值。方法：遴选2019年2~11月期间本院收治80例多囊卵巢综合征患者，通过数字随机法将两组患者随机分为对照组（40例）与试验组（40例）。对照组患者予以人绒毛膜促性腺激素（HCG）辅助生殖治疗，试验组患者予以GnRH-a辅助生殖治疗。对比两组患者治疗后促排卵效果、治疗前后的雌孕激素指标水平，对比治疗后两组患者卵巢过度刺激综合征（OHSS）率、自然妊娠率、早期流产率与未妊娠者下次经期卵巢囊肿率情况。结果：治疗后两组患者排卵率、卵泡成熟天数及成熟卵泡个数对比均无明显差异（P>0.05）；治疗前两组患者FSH、LH、P、E2指标水平对比无明显差异（P>0.05）；辅助生殖治疗后试验组患者P、E2指标水平相比对照组明显更低（P<0.05）；治疗后两组患者自然妊娠率、早期流产率、发生囊肿率对比无明显差异（P>0.05）；治疗后试验组患者OHSS率相比对照组患者显著更低（P<0.05）。结论：针对PCOS不孕患者临床采用GnRH-a辅助生殖治疗相比采用HCG治疗的疗效更明确，且GnRH-a辅助生殖治疗患者排卵后的雌孕激素水平更低，该疗法不抑制患者自然妊娠率，OHSS发生率相对较低，该疗法具有较高的临床推广与应用价值。
【关键词】促性腺激素释放激素激动剂；辅助生殖治疗；多囊卵巢综合征；临床疗效
排卵功能障碍是导致不孕症的主要原因，其中多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一类常见的排卵功能障碍[1-3]。PCOS常见发生于育龄期女性。PCOS患者的内分泌表现无周期节律、高水平黄体生成素（luteinizing hormone，LH）。临床针对PCOS需采取针对性药物进行治疗干预以辅助生殖[4]。在近年来研究发现，临床上可通过应用短效促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）以诱导PCOS不孕患者卵泡的生长与成熟[5-7]。GnRHa能有效抑制患者内源性LH峰效果，在辅助生殖治疗可发挥较高的疗效[8]。研究以评价针对PCOS不孕患者的辅助生殖治疗中GnRHa治疗应用价值。
1资料与方法
1.1基线资料
遴选2019年2~11月期间本院收治80例多囊卵巢综合征患者，通过数字随机法将两组患者随机分为对照组（40例）与试验组（40例）。对照组患者年龄分布25~33岁，平均（28.3±1.8）岁，患者不孕时间（4.3±1.1）年，患者体质指数（BMI）（23.6±1.2）kg/m2；试验组患者年龄分布25~34岁，平均（28.5±1.6）岁，患者不孕时间（4.4±1.2）年，患者BMI指数（23.3±1.3）kg/m2；研究在取得患者知情同意权后开展，研究入选患者一般资料的比较未见统计差异。研究内容符合医学伦理审核要求。
1.2诊断与纳排标准
（1）诊断标准：依据2011年中国卫生部颁布针对PCOS的诊断标准。①患者存在有高雄激素水平表现和（或）诊断高雄激素血症（HA）患者；②患者无排卵或极少排卵；③经超声检查提示单侧或双侧卵巢存在有>12个直径2~9 mm卵泡，或卵巢体积>10 ml；经诊断排除存在先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素肿瘤或库欣综合征等症状，以符合上述2项结果即可诊断PCOS。（2）纳入标准：研究入组患者均依据2011年中国卫生部颁布针对PCOS的诊断标准进行诊断；患者均为已婚、育龄期女性，且均为不孕2~10年，患者性生活正常且经医学检查表明存在单侧以上输卵管通畅，患者均无药物过敏史。（3）排除标准：排除存在妊娠禁忌证患者；排除合并其他影响治疗的全身性疾病患者；排除合并盆腔炎症，既往有盆腔手术史患者；排除合并甲状腺等内分泌疾病患者；排除因男方导致不孕情况。
1.3方法
（1）促排卵治疗
纳入两组患者均于经期第5d或于黄体酮撤退性出血第5d予以枸橼酸氯米芬胶囊（国药准字：H44021970；广州康和药业有限公司）50mg，以1次/d，经口服给药，持续用药5d；并于经期第6d开始每2d予以人尿促性腺激素（生产企业：丽珠集团丽珠制药厂）1次，持续用药3次，以促卵泡生长；用药过程经阴道B超监测患者排卵情况。
（2）药物辅助生殖治疗及同房指导
试验组患者予以GnRH-a（生产企业：成都天台山制药公司）辅助生殖治疗，经阴道B超提示卵泡直径>18~22mm时予以GnRH-a 0.1mg，经皮下注射给药；对照组患者予以人绒毛膜促性腺激素（HCG）（生产企业：丽珠集团丽珠制药厂）辅助生殖治疗，经阴道B超提示卵泡直径>18~22mm时予以HCG 10000IU，经肌肉注射给药。同时嘱咐患者夫妻在治疗后次日同房，辅助生殖治疗后36h再次经阴道B超检查患者卵泡，明确有无存在卵泡破裂情况。
（3）妊娠结局观察与应对
在患者排卵后2w均检测其血清HCG水平，判定患者妊娠情况。针对检测提示未妊娠患者需在其下次经期检查卵巢囊肿情况。妊娠者于排卵后30d接受经阴道B超扫描，发现其宫腔内存在孕囊、原始心血管搏动表示临床妊娠。对妊娠者随访至孕12w。自然妊娠以经辅助生殖治疗促排卵后3个月妊娠表示。
1.4评价指标
对比两组患者治疗后促排卵效果、治疗前后的雌孕激素指标水平，对比治疗后两组患者卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）率、自然妊娠率、早期流产率与未妊娠者下次经期卵巢囊肿率情况。促排卵指标包括排卵率、卵泡成熟时间、成熟卵泡个数情况；雌孕激素指标：患者卵泡成熟时采集其静脉血检测卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、孕酮（progesterone，P）及雌二醇（estradiol，E2）指标水平，在药物辅助生殖治疗后36h再次检测雌孕激素指标水平。
1.5统计学处理
数据应用SPSS20.0统计软件进行统计分析处理，促排卵指标、雌孕激素指标等计量数据均采用（均值±标准差）描述，数据组间比较通过t值检验；排卵率及妊娠情况等计数数据采用百分率形式描述，数据组间比较通过x2值检验。数据比较以P值<0.05表示对比差异存在统计意义。
2结果
2.1治疗后两组患者促排卵效果对比
治疗后两组患者排卵率、卵泡成熟天数及成熟卵泡个数对比均无明显差异（P>0.05），数据见表1。
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2.2治疗前后两组患者雌孕激素指标水平对比
治疗前两组患者FSH、LH、P、E2指标水平对比无明显差异（P>0.05）；辅助生殖治疗后两组患者FSH、LH指标水平对比无明显差异（P>0.05）；辅助生殖治疗后试验组患者P、E2指标水平相比对照组明显更低（P<0.05），数据见表2。
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2.3治疗后两组患者妊娠结局对比
治疗后两组患者自然妊娠率、早期流产率、发生囊肿率对比无明显差异（P>0.05）；治疗后试验组患者OHSS率相比对照组患者显著更低（P<0.05），数据见表3。
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3讨论
多囊卵巢综合征（PCOS）是临床常见一类内分泌代谢疾病。PCOS是当前导致育龄期妇女月经失调，发生排卵障碍性不孕的主要原因[9]。本病患病率在5%~10%，且本病的病因较复杂家族遗传性代谢综合征、肥胖、糖尿病、高血压等是导致PCOS发生的重要影响因素；既往研究发现，胰岛素基因、性激素基因、炎症因子、脂代谢等相关基因与PCOS发生存在密切相关性，由机体肥胖导致脂肪细胞质量增加，导致患者机体内促炎细胞因子增加也影响PCOS的发生[10-12]。临床研究发现，PCOS 患者中枢性激素的分泌紊乱，LH异常升高导致患者未成熟卵泡过早发生黄素化改变或抑制排卵作用。LH水平升高可刺激患者卵巢间质细胞、内膜细胞，从而促使雄性激素的大量合成，导致雄性激素合成酶功能亢进，并引发高雄激素血症等症状[13]。雄激素水平升高刺激卵巢白膜胶原纤维大量增生，进而导致胶原纤维束带的形成，促使卵巢白膜发生异常性增厚并阻碍排卵。针对PCOS患者诱发排卵是一个重要的治疗环节，既往临床上主要予以患者由孕妇尿液提取获得的生物制剂HCG以诱发其排卵，HCG与LH化学结构、生物性能方面具有高度相似性，HCG治疗效能相比自然排卵周期中的 LH峰值高7倍左右[14]。因此，HCG 是作为PCOS患者辅助生殖治疗中发挥控制性超促排卵（COH）的主要药物。且其半衰期在30h左右，在针对PCOS患者用药8d后仍可在其机体内检测到外源性的HCG。但HCG治疗应用也存在一定缺陷，该药物的应用也增加了患者患卵巢囊肿、卵巢过度刺激症发生风险。
相比之下，GnRH-a制剂是一种合成性十肽药物，GnRH-a药物与患者垂体上GnRH受体具高度的亲和性，GnRH-a制剂与受体结合后能形成具较高生物活性受体复合物，并能发挥刺激患者垂体促性腺激素（FSH）的急剧释放，产生FSH一过性升高，并形成点火（flare-up）效应，GnRH-a制剂诱发与生理性LH峰接近，该药物效能相比自然LH峰的升高在100倍左右[16]。GnRH-a制剂可激发患者卵母细胞成熟，并起到诱发排卵作用。且GnRH-a引发LH峰相对短暂，GnRH-a释放总量与时长相比自然周期缩短，GnRH-a在触发排卵后可导致黄体发生溶解[15]。
研究针对对照组患者予以人绒毛膜促性腺激素（HCG）辅助生殖治疗，试验组患者予以GnRHa辅助生殖治疗，结果表明，治疗后两组患者排卵率、卵泡成熟天数及成熟卵泡个数对比均无明显差异；治疗前两组患者FSH、LH、P、E2指标水平对比无明显差异；辅助生殖治疗后试验组患者P、E2指标水平相比对照组明显更低；治疗后两组患者自然妊娠率、早期流产率、发生囊肿率对比无明显差异；治疗后试验组患者OHSS率相比对照组患者显著更低。其中，试验组患者经GnRH-a治疗后36h的E2与P指标水平降低，考虑是GnRH-a对垂体-卵巢轴抑制作用具有剂量依赖性，与相关研究提示的GnRH-a治疗诱发排卵后患者黄体期的雌激素、孕酮水平相比应用HCG治疗者更低观点[16]。而OHSS是辅助生殖治疗中，在控制性促排卵常见发生的一类医源性并发症，该并发症基本特征为卵巢增大、患者血管内液体向第三腔隙转移，且合并胸水、腹水、全身性水肿以及血液浓缩等症状表现。导致发生OHSS的高危因素主要包括PCOS、患者年龄较轻、卵泡数量过多及妊娠等。当前临床对OHSS的发病机制尚未完全明确，但多数研究者认为该病发生与多卵泡发育、患者机体内雌激素水平过高及血液内源性、外源性的高 HCG刺激相关，HCG刺激会诱发OHSS导致患者OHSS病情加重。Miller等[17]的研究认为，辅助生殖治疗中GnRH-a的应用可通过刺激颗粒细胞的表达以及分泌抗血管新生因子PEDF等，从而抑制VEGF的表达，GnRH-a可发挥与HCG相反作用，从而减少PCOS患者辅助生殖治疗过程OHSS发生风险。结合本研究结果显示，GnRH-a的辅助生殖治疗应用相比HCG具有更高价值。
综上所述，针对PCOS不孕患者临床采用GnRH-a辅助生殖治疗相比采用HCG治疗的疗效更明确，且GnRH-a辅助生殖治疗患者排卵后的雌孕激素水平更低，该疗法不抑制患者自然妊娠率，OHSS发生率相对较低，该疗法具有较高的临床推广与应用价值。
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