王冰1、2 李静薇1 梁姗1 李英1 刘建军1*（通讯作者）
1.空军986医院第十门诊部 陕西西安 710032
2.陕西科技大学食品与生物工程学院 陕西西安 710021
摘要：目的 阐述近年来中药微乳制剂的应用进展。方法 归纳国内外最新的文献报道，对微乳的定义、特点、分类、形成机理、处方设计及制备、在中药制剂中的应用及存在问题进行综述。结果 微乳已广泛渗透于各种给药途径的中药制剂。结论 微乳在中药制剂中具有广阔的应用前景。
关键词：微乳；中药制剂；给药途径
中药是我国传统医学的宝贵财富，但化学成分较复杂，多种活性成分因分子质量大、溶解性差等问题，导致口服吸收差，生物利用度低，阻碍了中药在临床等方面的应用。
微乳（microeinusion）是由油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂在一定比例下自发形成的低黏度、透明或半透明的热力学稳定体系，粒径一般在５-100nm之间。
与传统中药相比，将中药中的有效成分、中药的有效提取部位或复方药利用微乳制剂技术制备粒径小于100nm的分散体系后的中药不仅大大增加了药效，增强了稳定性，加强了靶向作用，还降低了不良反应；
1.微乳
1.1微乳及其特点
1943 年Hoar 首次提出微乳概念，1959 年Schulman 采用染色法在电子显微镜下证实了微乳的存在［1］。微乳因其增加药物吸收和提高药物疗效的作用，受到了众多研究者的关注，并在基础理论和应用研究两方面均取得了一定的进 展［2－5］。
微乳主要具有以下几个优点：①呈各向同性的半透明或透明液体，热力学稳定。②可以同时增加水溶性和脂溶性药物的溶解度，有利于中药复方制剂的开发。③药物分散性好，具有靶向性，可提高药物的生物利用度。④可以延长水溶性药物的释放时间。⑤对于易氧化、易挥发或易水解的药物，采用微乳化后可以起到保护作用，增加处方的稳定性。
1.2微乳的分类
按结构分，微乳主要有水包油型（O/W）、油包水型（W/O）和双连续型。一般来说，O/W 型微乳可作为疏水性药物的载体，增加脂溶性药物和水难溶性药物溶解度；W/O 型微乳适用于易水解的药物，不仅提高了药物的稳定性，降低药物在胃肠中的分解，而且延长了药物的释放时间，起到缓释作用，提高药物的生物利用度。
1.3微乳的形成机理
目前关于微乳的形成机制较为成熟的理论有3 种，即混合膜理论、表面张力理论和热力学理论。表面张力理论被人们广为接受和应用，陈宗淇等认为在微乳的形成过程中界面张力起着重要作用，由于乳化剂和助乳化剂的加入使油水界面张力降低很多甚至达到负值，从而使油水界面自动扩大而形成微乳。
1.4微乳处方设计
微乳制备简单，关键是选择合适的配方。微乳的处方主要包括油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂。设计微乳处方时要符合药物载体的一般要求，即生物相容性好、无不良药理作用、药用辅料不影响主药的药效、高效低毒、无致敏性、化学性质稳定且使用方便。
1.4.1微乳的油相
微乳的油相主要分为植物油（大豆油和橄揽油等）、矿物油（肉豆蔻异丙酯（ＩＰＭ）及甘油三酯等）、脂肪油（动物油酸），中药挥发油（鸦胆子油、薄荷油、当归挥发油等）也可作为中药微乳油相。
1.4.2微乳的水相
微乳的水相主要是蒸馏水，含电解质的水溶液，近年来用中药水煎液作为水相来制备微乳也被常用，这样做可以达到中药“药辅合一”的目的，可将处方中水溶性药物成分和油溶性药物成分同时送到病烛部位达到治疗目的。
1.4.3微乳的表面活巧剂
表面活性剂是微乳形成所必需的处方组成成分，用来吸附油、水界面使其相应的界面张力大大降低。微乳的表面活性剂一般有：①吐湿类，是制备O／W型微乳时常用的表面活性剂，如吐温－80。②聚氧乙烯蓖麻油类：常用种类包括聚氧乙烯氨化蓖麻油40(RH-40)和聚氧乙烯蓖麻油35(EL-35)。③卵磷脂类：卵鱗脂属于两性离子类表面活性剂，对油脂型的乳化作用很强，不溶于水，生物相容性好，毒性低。④聚氧乙烯月桂醚类：对皮肤刺激性相对较小。⑤其它。
1.4.4微乳的助表面活性剂
助表面活性剂主要作用是协助表面活性剂，使其油水界面的界面张力降低。常用的主要有短中链醇，如乙醇、丙二醇等，不同的助表面活性剂对表面活性剂的作用不同，对微乳形成时的影响也不同。
２ 微乳在中药制剂中的应用
2.1 口服给药系统
口服给药是日常生活中最常用的给药方式，具有方便、经济、安全等特点。口服给药后经胃肠黏膜吸收进入血液循环，从而达到局部 或全身的治疗作用。但中药通常成分复杂，药效成分不明确，且某些有效成分生物利用度低。将中药提取精制物微乳化后制成口服制剂，表面张力较低易通过胃肠道的水化层，药物能直接和胃肠上皮细胞接触，促进药物吸收，提高生物利用度，并且可以保护稳定性差及易水解的药物。
益母草碱是益母草的有效成分之一，可兴奋子宫，抗血小板凝集、降低血液黏度、促进血液循环，对心肌和大脑等疾病也有明显的保护作用。但水溶性较差、体内浓度低、消除快，在临床上的应用受到限制。
孙亚楠等 以大豆油、磷脂为主要组分研制 O/O 型益母草碱微乳制剂，并比较了微乳与益母草碱混悬液两种制剂在大鼠体内的药动学行为。 结果表明与混悬液组相比，微乳组的生物利用度明显提高。益母草碱混悬液进体内后，吸收快，释放也迅速，而益母草碱微乳进入体内后吸收缓慢，滞留时间较混悬液延长，有缓释的作用。微乳增加了益母草碱的吸收，延缓了药物的释放，增加了药物在血液中的滞留时间。
丁启等 对益母草碱油包油微乳剂和益母草碱混悬剂在小鼠内药物代谢动力学特征和组织靶向性进行研究。益母草碱经灌胃给药后，与混悬剂比较，益母草碱微乳在体内平均滞留时间提高了7 h，其相对生物利用度达到550. 684%;益母草碱微乳在心、肺和脑组织的靶向指标分别为1. 044、1. 335 和4. 772，对脑组织具有较好的趋向性分布。
2.2 注射给药系统
注射给药能使药物迅速地进入循环体，因而是生物体吸收最快的一个给药方式。由于中药成分复杂，与固体口服制剂相比，中药注射给药系统的安全性和稳定性往往得不到保证，不良反应较多，影响了其应用。微乳用于注射给药时主要有以下优点 : (1) 10-100 nm 粒径，可减少血液栓塞的风险; (2) 可滤过灭菌; ( 3) 低黏度，能减轻注射时的疼痛; ( 4) 粒径小，还可增加药物在血液中的循环时间，具有控释、缓释和靶向的作用; ( 5) 动力学 和热力学稳定。 注射微乳为热力学稳定体系，能热压灭菌，也可通过微孔滤膜，易于工业化生产。
七叶皂苷是七叶树科娑罗子的活性成分，难溶于水，制成钠盐后水溶性增加。七叶皂苷钠具有抗炎消肿作用，其副作用较同类药物小，但口服给药吸收较差，临床常经静脉给药。但静脉给药对血管刺激大，可致局部红肿、疼痛、血管硬化及阻塞，增加静脉穿刺难度 。
李紫薇等 制备七叶皂苷钠水包 油型微乳注射剂，七叶皂苷钠游离为七叶皂苷，溶于油相，脂溶性显著增加，降低水相中的含量，减少了药物与血管壁接触的机会，降低对血管壁的刺激。同时因微乳对炎症病灶的趋向性，提高了药物在炎症病灶的浓集，增加疗效。
覃瑶等 以新 西兰家兔为试验用动物，以七叶皂苷钠粉针剂为对照组，进行溶血试验和血管刺激性试验，对用药安全性进行考察; 对二甲苯致小鼠耳肿胀及耳廓毛细血管通透性增加的抑制作用进行考察。实验结果显示，家兔静脉给药后，七叶皂苷微乳的充血现象略弱于粉针剂，对二甲苯所致小鼠耳廓毛细血管通透性增加 及耳肿胀的疗效更为明显。
2.3 经皮给药系统
透皮给药不仅可以避免药物受胃肠道生理因素的影响以及药物对胃肠道的刺激，避免肝 脏的首过效应等优点；而且能在较长的时间内维持恒定，减少给药次数，随时终止给药。
中药的有效成分多样，容易发生氧化、水解、挥发，传统的中药透皮给药载体如硬膏、油膏等药物吸收较差，治疗效果不理想，以微乳为透皮给药载体，可增加药物的溶解度，提高透皮速率、维持恒定的血药浓度，避免部分药物的肝脏首过效应，缓释微乳在频繁给药时仍能保持血药浓度平稳。由于微乳 液滴的特殊结构，经皮给药后可延长药物释放时间，血药浓度趋于平稳 。
补骨脂挥发油中主要成分补骨脂酚和黄芩中有效成分黄芩苷组成复方补骨脂酚-黄芩苷，可干预痤疮发生的多个环节，但两种组分溶解性较差，理化性质相差较大，制约了该复方制 剂药理作用的发挥。邓新焕等 ，制备酚-黄复方微乳，并考察补骨脂酚、黄芩苷在溶液和微乳中经SD大鼠皮渗透特性。实验表明酚-黄复方微乳有效地改善了补骨脂酚的经皮渗透性质，为充分发挥复方作用奠定了基础。
4 黏膜给药载体
黏膜给药是通过口腔、鼻、眼、直肠等途径给药，使药物进人体循环而起到全身作用的给药方式。鼻腔给药可以加快药物的吸收，避免肝脏首过效应，使药物可以快速通过血脑屏障直达脑部，增强药物的脑靶向性，成为近些年来发展较快的一种给药途径。
β-细辛醚是石菖蒲挥发油主要成分，可抑制细胞内钙离子浓度增高，减少细胞凋亡，增高血清超氧化物歧化酶、谷胱 甘肽过氧化物酶水平，降低丙二醛水平，可防治老年痴 呆。β-细辛醚的脂溶性大，在水中溶解度较低，口服吸收较差，生物利用度低。因此鼻腔给药不失为β-细辛醚微乳治疗AD疾病的较好选择。但β-细辛醚在水中的溶解性不好， 降低了鼻腔内的药物传递；同时，鼻黏膜纤毛的自皆运动可使药物被当做异物加速清除，鼻黏膜与药物的接触时间被缩短。 张龙开等制备具有生物黏附性水包油型β-细辛醚微乳，许日鑫等［25］给SD大鼠经鼻腔给药，研究β-细辛醚微乳的脑靶向作用。β-细辛醚微乳经鼻腔给药后，药物在脑中的浓度较血中浓度略高，经鼻腔给药后的 AUC脑 /AUC血浆值高于注射给药，表明经鼻腔给药有一定的脑靶向性。
３ 中药微乳给药系统尚需解决的问题
近年来在中药微乳技术在理论和应用方面也已取得一些成果，但和西药相比还有较大差距，以下几点是未来研究尚需解决的问题。
3.1中药复方微乳给药系统的研制
目前，微乳在中药制剂中的应用多数是以提取纯化的单体有效成分，中药复方微乳给药 系统的研究尚未完全开展。中药复方是中医临床药物治疗的独特之处，是中医 辨证论治精髓之所在，若能制成新型中药复方纳米乳给药系统，对于中药制剂的现代化将具有非常重要的意义，是中药 现代化的一个有意义的发展方向。
3.2中药微乳给药系统辅料的选择
目前，中药微乳化仍还采用化药微乳成型的乳化剂，化学药物通常相对分子质量较 小，比较容易结合，成型也比较稳定，而中药有效成分或部位相对分子质量普遍较 大， 可以尝试精制中药有效部位或有效成分，提高药 物载药量。。
3.3中药微乳给药系统稳定性的研究
与化学药物相比，中药成分十分复杂，一些具有特殊性质的中药，如矿物药，含鞣质多的中药制成乳剂后会对其药稳定性产生影响，如何通过改变乳化剂的种类及用量、改变基质处方、加入稳定剂等方法解决稳定性问题是中药微乳研究的难点。
4 展望
微乳具有质量稳定、提高药物吸收速度和程度、增强疗效、增加药物的靶向性、降低毒副作用和改善体内药动学特性等优势，已广泛渗透于各种给药途径的中药制剂，在中药制剂中具有广阔的应用前景。
参考文献
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