孔金凤
江苏省常州市解放军联勤保障部队904医院常州院区 江苏常州 213000
【摘要】再生医学是指利用生物学和工程学的理论、方法生成功能损害或丢失的组织、器官，使具备正常的结构和功能的一门新兴学科。干细胞具有再生性质，与再生医学联系紧密。牙髓干细胞来源于神经嵴的间充质干细胞，具有自我更新和多向分化能力，许多研究证实其在再生医学应用方面有巨大潜力，本文就牙髓干细胞特性、损伤修复方面的应用研究、研究方向和前景进行综述。
【关键词】牙髓干细胞 再生医学 牙周病 神经疾病
【正文】
再生医学是一门经由研究机体生理构造的特点、创伤修复与再生机制及干细胞分子水平分化机理,利用生物学、工程学的理论方法,以探求促进创伤生理性修复、组织器官重生和功能再造的新兴学科。
到今天为止，科技发展，医学技术不断提升，但是运用现有手段仍然有很多疾病，比如半月板损伤，肝功能衰竭，神经退行性疾病等器官组织的不可逆缺损，缺乏有效的治疗方法。而再生医学的目的就是创造新的细胞、组织，来代替损伤器官发挥作用，使这些疾病的治愈成为现实。
干细胞是再生医学的关键，虽然数量少，但在人体中不可或缺，人体细胞都有一定寿命，都处于生长、分裂分化、衰老、死亡的不可逆进程中，干细胞能够分化成人体各类细胞，达到补充损伤死亡细胞的功能[1]。我们可以利用干细胞的这些性质，诱导其增殖分化，达到促进损伤生理性修复、组织器官的再生与功能重建，进而治愈疾病的目的。
而在各类干细胞中，牙髓干细胞又具有独特的优势。
1、牙髓干细胞的优势
牙髓干细胞是来源于神经嵴的成纤维状的间充质干细胞，具备自我更新和多向分化的本领。牙髓干细胞具有以下优势：
1.1来源丰富且易于取得。牙髓干细胞在儿童自然掉落的牙齿中、成人的智齿中含量丰富。
1.2副作用轻微。牙髓干细胞有间充质干细胞的一般特性，具备较低的免疫原性和一定的免疫调节能力，异体移植也不会引起强烈的排异反应，不经过严格配对也可使用。
1.3不存在伦理争议。因牙髓干细胞取自儿童的乳牙或成年人的智齿，属于废弃无用的物品，不损及生命，无伦理争议。
2、牙髓干细胞在再生医学中的应用
2.1牙周病的治疗
牙周病是口腔首要疾病之一，也是致使青壮年牙齿脱落的首要疾病。中国的牙周病发病率极高。牙周病会造成牙周组织损伤，牙齿脱落，严重影响牙齿功能，给人们的正常生活造成困扰。治疗牙周病已成为了当今社会一个重要的课题。
牙周病病因主要是炎症的发生。过去我们一般通过药物治疗清除牙周炎症，药物局部暂时性地发挥作用，但组织的退化没有被逆转或修复，仍然会引起牙周组织退缩，牙齿松动，最终导致牙齿脱落，没有根本治疗组织退化，治标不治本。因此我们需要通过干细胞的培养注射，使退化的牙周组织再生，修复牙质，根治牙周病。
牙髓干细胞（DPSC）是牙髓组织当中一类典型的成体干细胞，具有一定的增殖能力与分化潜能，在牙髓修复与牙齿再生中有十分重要的应用价值[2]。
具体操作步骤：首先，选择健康的牙齿，进行干细胞的提取。和牙质干细胞相比，完整的牙髓干细胞易于获得，不易被污染。提取干细胞后，在培养液里扩增，将扩增的干细胞储存起来，使用时把它分装成为干细胞注射液，进行微创注射，从而达到治疗牙周病的效果。
2.2神经修复
神经的修复再生有赖于牙髓干细胞分泌的多种神经营养因子、表达的神经标记物，提示牙髓干细胞在神经损伤治疗方面存在着巨大的潜力。
中枢和周围神经系统一起合作支配人体各项生理活动。中枢神经受损不可逆，又因为周围神经的修复作用有限，严重的神经损伤会造成不可逆的功能障碍。
牙髓干细胞有较强的分化能力和旁分泌作用，为治疗神经损伤提供了新的思路。
2000年，科学家们首次从成人磨牙的牙髓组织中分离培育出具有高克隆性、能够高度增殖，具有强大再生能力的细胞，并成功诱导分化成为神经元样细胞，将其命名为DPSCs。DPSCs分泌多种神经营养因子，如神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子，分泌神经标记物如胶质纤维酸性蛋白、巢蛋白、神经元特异核蛋白(Neuron-specific nuclear protein，NeuN)，在神经修复中发挥重要的作用。
DPSCs神经修复潜力主要与其分泌的NTF相关。有学者提出因为牙源性干细胞起源于神经嵴，因此和其他间充质干细胞相比有较强的神经源性。Mead等发现DPSCs比骨髓间充质干细胞分泌更多的NTF，分泌量可达到它的2~3倍，能对神经起到更好的保护作用，显示出更强大的神经源性，这些发现都表明DPSCs有望成为治疗神经系统疾病的重要突破点。
DPSCs成神经分化诱导液有很多配方，已有许多研究利用各种方案将DPSCs诱导为神经元细胞和神经胶质细胞，总结这些方案，就是将DPSCs放在含适宜浓度生长因子、小分子和其他补充物的基础培养基中诱导培养。DPSCs 虽然可以在很多不同的诱导条件下分化为神经样细胞，但是诱导时间长，效率不高，过程繁杂，现在还没有得出最佳的诱导方案。下面介绍牙髓干细胞在神经修复方面的部分应用。
（1）治疗中枢神经系统性疾病 帕金森(Parkinson’s disease，PD)又称震颤麻痹，是一种进行性中枢神经系统退行性疾病，具体致病机制是多种因素导致的黑质致密部多巴胺能神经元的早期死亡。DPSCs作用机制是能够减弱MPTP对细胞的毒性作用，减少DNA损伤和活性氧、NO的释放，释放抗炎因子，减少炎症细胞因子分泌，为修复神经元提供充足的时间，发挥免疫调节和神经保护作用。实验证明，当移植DPSCs12周后，在黑质处观察到恢复正常的多巴胺能神经元约占60%。
（2）脊髓损伤(spinal injury，SCI)一般会引起神经元和神经胶质的缺损，且损伤后轴突再生比较困难，进而导致永久损伤。Sakai等将成年大鼠脊髓完全切除后植入DPSCs，其后肢运动功能明显恢复。DPSCs作用:少突胶质细胞、星形胶质细胞和神经细胞的凋亡过程被抑制；并且通过旁分泌机制，降低多种轴突生长抑制剂的活性，促进了横轴突的再生；在SCI的极端条件下分化成成熟的少突胶质细胞来代替丢失的细胞发挥作用[3]。
3、展望
牙髓间充质干细胞具有良好的自我更新与多向分化能力，易于取材、易于扩增和保存，组织再生修复的临床治疗具有广泛的应用前景，但目前实践累积的资料仍较为有限，确切作用机制不明确，在分泌的多种生物活性因子中哪些因子发挥主要作用尚不明确。事实上，DPSC在体外可以成功分化，而在体内分化的概率很小，表明宿主环境对其分化有较大影响，而对牙髓干细胞进行体外诱导的实际操作也尚不成熟，没有完全健全可行的方案。但随着对牙髓干细胞生物学性能的深入探究和材料学、分子生物学、组织工程技术的持续发展，必将推动其临床应用，最终成为一项成熟的临床技术[4]。这个领域还有许多问题等待解决，比如如何抑制干细胞的体内分化，提高体外分化效率，发挥挖掘干细胞替代治疗的应用潜力；对于临床应用来说，如何确保安全问题，能达到最好的效果的干细胞正确的剂量是多少[5]。
4、总结
牙髓干细胞由于其特殊性质，在再生医学领域有巨大的应用潜力，例如治疗损伤性和退行性神经系统疾病，治疗器官损伤。但作为对其研究时间尚短，程度较浅，也不够全面，实践过少，仍然需要大量研究。预测基于DPSC的临床试验将在不太遥远的未来成为现实，牙髓干细胞也会在再生医学领域发挥重要得作用。
参考文献：
[1]吴祖泽.再生医学研究与转化应用[J].领导科学论坛,2016,0(22).
[2]李鹏,木合塔尔·霍加.牙髓干细胞在再生医学中的应用进展[J].全科口腔医学电子杂志,2018,5(24):24,26. DOI:10.3969/j.issn.2095-7882.2018.24.012.
[3]赵哲,赵红宇.牙髓干细胞治疗神经系统疾病的研究进展[J].口腔医学研究,2019,35(10):925-927. DOI:10.13701/j.cnki.kqyxyj.2019.10.004.
[4]袁忠治,胡伟平.牙髓干细胞对中枢神经系统疾病的治疗新进展[J].口腔医学,2018,38(5):471-475. DOI:10.13591/j.cnki.kqyx.2018.05.019.
[5]乔朋艳,刘洪臣.人牙髓干细胞的生物学特性研究及其应用进展[J].口腔颌面修复学杂志,2018,19(6):352-357. DOI:10.3969/j.issn.1009-3761.2018.06.009.