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肺癌的靶向治疗-

发表时间：2020/9/22 来源：《中国医学人文》2020年7月7期作者：田锦林

[导读] 肺癌的靶向治疗

田锦林
（剑阁县人民医院；四川广元628300）
　　肺癌是常见的恶性肿瘤，其在全球范围均有较高的发病率与致死率，其中非小细胞肺癌的发病比例较高，大部分患者在就医时就已出现局部扩散及远处转移，失去最佳的手术时机。晚期非小细胞肺癌治疗方式包括放疗、化疗、免疫治疗与靶向治疗等，其中靶向治疗的发展促使非小细胞肺癌治疗进入“精准治疗”概念。
一、ALK基因重排
　　　有研究指出，ALK的重排阳性率大概为5%，在非小细胞肺癌中较为常见。克唑替尼是首个ALK-TKI，在使用克唑替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌患者的相关研究中，和化疗相比，其可有效延长了PFS，使得克唑替尼成为ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗的首要选择。虽然克唑替尼具有良好疗效，但其通常在运用1年左右时间出现耐药。在相关的耐药机制文献报道中提出，ALK酪氨酸激酶结构域获得性突变机率大概为20% , ALK扩增约为8%。
　　阿莱替尼、布加替尼以及色瑞替尼属于第2代ALK-TKI，已获得用于治疗克唑替尼耐药ALK阳性非小细胞肺癌患者的适应证。在相关研究中，色瑞替尼应用于ALK阳性非小细胞肺癌患者的临床治疗中，可取得良好疗效，其PFS明显优于化疗。布加替尼与阿莱替尼也是ALK阳性晚期NSCLC临床治疗的重要药物，有学者证实了布加替尼与克唑替尼相比，其治疗ALK阳性患者的效果更为良好。因2代ALK-TKI之间的结构不同，使得各个ALK-TKI之间的耐药机制也有着差异性，发生2代ALK-TKI结构域突变的概率更显著，突变谱也有所差异，其中ALK G1202R是较为常见的耐药突变，同时对多种2代ALK-TKI耐药。
　　劳拉替尼属于第3代ALK-TKI，能够有效克服临床观测到的单一ALK耐药突变，包含G1202R突变。在现阶段，针对劳拉替尼的临床分析还在持续进行，需要深入分析劳拉替尼在一线治疗中能否为患者带来更良好的生存获益。

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二、EGFR基因突变
　　　现我国上市的EGFR酪氨酸激酶抑制剂涉及第1代厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼，第2代阿法替尼，第3代奥希替尼。在临床实验中证实，与化疗相比较，EGFR-TKIs在EGFR突变阳性的晚期非小细胞肺癌治疗中具有更确切的疗效，为此NC-CN指南建议将埃克替尼、厄洛替尼、吉非替尼与阿法替尼作为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗方式。有研究提出，第1代EGFR-TKIs的整体效果相当；在吉非替尼和阿法替尼的有关数据中提示，和第1代相比，第2代EGFR-TKIs可取得较长的无进展生存期，不过两者的总生存期未存在显著差异，且第2代EGFR-TKIs具有更大的毒副反应，同时难以解决耐药问题，制约了其发展。
　　第1代与第2代EGFR-TKIs在治疗晚期非小细胞肺癌中获得有效疗效，但通常于治疗6至13个月后，发生耐药问题，肿瘤进展为临床表现，此现象被判定为“继发性耐药”，T790M突变所引发的继发性耐药机率约为50%-60%。
　　奥希替尼属于第3代EGFR-TKIs，是一类选择性高效不可逆TKI，主要针对EGFR基因20外显子T790M突变。有国外学者提出，对EGFR-TKIs耐药后发生T790M突变的阳性非小细胞肺癌患者给予奥希替尼治疗，客观缓解率以及PFS均比培美曲塞+铂类化疗方案理想，同时其不良反应较小。还有文献研究提出，与第1代EGFR-TKIs比较，奥希替尼可以有效提高患者PFS，且对出现脑转移的患者疗效明显。在NCCN指南（2018版）中建议奥希替尼成为非小细胞肺癌的一线治疗方案。不过随着深入的随访研究发现，奥西替尼也会出现相关的继发性耐药问题，其耐药多出现在治疗后9至13个月，EGFR C797S突变是其中较为常见的机制。
　　　目前，随着医学技术逐步改善，对靶向治疗的探索也日益深入，促使精准治疗能够切实实施，但在治疗期间也发现了不少急需解决的问题。其中，靶向药物的耐药机制仍然是当前的研究难题，通过不断探索靶向药物的耐药机制，加大研究样本，全面分析其具体的临床疗效，为患者提供更获益的诊治方案。
　　