卢明弟,农光民,蒋敏,杨昌融
广西医科大学第一附属医院儿科，广西 南宁 530021
摘 要:目的 总结并探讨儿童原发性免疫缺陷病(PID)的临床特征。方法 回顾性分析2008年4月至2019年12月收治住院的93例PID患儿的临床资料，包括一般资料、既往病史、家族史、临床表现、预后转归等。结果 93例患儿中，男性79例，女性14例；起病年龄分布在生后第1天至164个月，中位起病年龄8.3个月，中位诊断年龄20.1个月；抗体缺陷为主的免疫缺陷病36例(38.71%)，吞噬细胞数量和(或)功能缺陷26例(27.96%)，联合免疫缺陷病15例(16.13%)，自身炎症性疾病6例(6.45%)，其他定义明确的免疫缺陷综合征5例(5.38%)，固有免疫缺陷病4例(4.30%)，补体缺陷病1例(1.08%)；基因确诊43例，临床诊断50例；PID患儿易合并感染，以肺部感染最常见，其他感染部位依次为鼻窦、淋巴结、中耳、消化道、骨关节、中枢神经系统、血液、泌尿道；非感染性并发症中，血细胞减少30例，支气管扩张8例，噬血细胞综合征、血管炎各4例，炎症性肠病、嗜酸性粒细胞增多各2例，关节炎、重型渗出性多形红斑、荨麻疹性血管炎、肝脏及皮肤血管瘤、Evans综合征、抗利尿激素异常分泌综合征、狼疮样综合征各1例；经积极抗感染、人血丙种球蛋白支持等综合治疗，病情好转出院75例，放弃治疗出院15例，死亡3例。结论 PID患儿多在儿童期内起病；感染是PID最常见的首发症状和临床表现；早发的自身炎症/自身免疫性疾病表型需考虑PID的诊断。
关键词:原发性免疫缺陷；临床特点；儿童
Clinical analysis of primary immunodeficiency disease in 93 children
LU Ming-Di, NONG Guang-Min, JIANG Min, YANG Chang-Rong. Department of Pediatrics, The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Guangxi Nangning 530021, China
Abstract: Objective To investigate the clinical features of primary immunodeficiency diseases (PID) in children. Methods A retrospective analysis was performed for the clinical data of 93 children with PID who were hospitalized between April 2008 and December 2019, including general information, past illness history, family history, clinical feature, prognosis, etc. Results Our study comprised 93 patients diagnosed with PID (79 males and 14 females), with an age of 1 day to 164 months . The median age at onset and diagnosis were 8.3 and 20.1 months respectively. The study included predominantly antibody deficiencies (n=36, 38.71%), congenital defects of phagocyte number or function (n=26, 27.96%), combined immunodeficiencies (n=15, 16.13%), autoinflammatory disorders (n=6, 6.45%), other well-defined immunodeficiency syndromes (n=5, 5.38%), defects in intrinsic and innate immunity (n=4, 4.30%), complement deficiencies (n=1, 1.08%). 50 cases were diagnosed clinically, and other 43 cases by gene. Most cases suffered recurrent infections, as followed pneumonia, sinusitis, lymphadenitis, otitis media, enteritis，arthritis, encephalitis, septicemia, urethritis. Among the non-infectious disease, 30 cases had blood cell reduction, 8 cases with bronchiectasis, 4 cases with hemophagocytic syndrome, 4 cases with vasculitis, 2 cases inflammatory bowel disease, 2 cases with eosinophilia, arthritis, severe exudative polymorphic erythema, urticarial vasculitis, liver and skin hemangiomas, Evans syndrome, abnormal antidiuretic hormone secretion syndrome, and lupus-like syndrome 1 case respectively. 15 patients discontinued the therapy, 3 patients died, and other 75 patients were discharged following improvement in clinical symptoms．Conclusions Most cases onset in childhood; Infection was the most common first symptom and manifestation of PID; The phenotype of early-onset auto-inflammatory or autoimmune diseases should pay attention to the diagnosis of PID.
Keywords: Primary immunodeficiency disease; Clinical features; Children
原发性免疫缺陷病(Primary Immunodeficiency Disease, PID)是指基因突变导致免疫系统组成成份发生缺陷，最终引起机体免疫应答异常的一组临床综合征。PID疾病谱广，涉及的疾病种类多，但发病率低，致病机制复杂，涉及免疫系统的多个方面，临床表现无特异性，可分别出现以反复感染、自身炎症、自身免疫、过敏或肿瘤为主要特点的不同综合征，而多数非免疫专科医师对该病尚缺乏足够的认识，误诊、漏诊及延误诊治的现象仍较普遍，严重影响PID患者的预后。近期有研究表明，PID比既往预期的更常见[1]，有专家估计，1%-2%的人群可能患有某种类型的PID[2]。 因此，本文通过对我院近12年来收治的PID患儿的临床资料进行回顾性分析，并总结其临床特点，以期提高广大儿科医师对该病的认识和关注。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取2008年4月至2019年12月在广西医科大学第一附属医院儿内科住院诊断为PID的93例患儿。
1.2 方法
回顾性收集93例PID患儿的临床资料，包括性别、起病/诊断年龄、既往病史、家族史、临床表现、诊断方法、住院期间的治疗、预后转归等情况。诊断和分类标准[3-8]主要参考1999年泛美免疫缺陷病组和欧洲免疫缺陷病协会提出的PID诊断标准，以及2017年国际免疫学会联合会公布的PID分类标准，除外各种继发因素所致的免疫功能低下。
2 结果
2.1 PID分型及诊断情况
根据2017年IUIS公布的分类标准，PID分为九大类，本研究涉及其中七大类，见图1。在近12年分析中 ,前6年所诊断PID病例占23.66%，以抗体缺陷病、慢性肉芽肿病、联合免疫缺陷病为主，仅1例(4.55%)行基因确诊；近6年的诊断达76.34%，基因诊断42例(59.15%)，包括一些新型和较少见的PID类型，见图2。
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图2我院各年份PID诊断分布
本组PID患儿起病年龄最小者生后第1天即出现临床症状，起病年龄最大者为164个月，中位起病年龄8.3个月，见图3；不同类型的PID患儿起病年龄不同，其中，吞噬细胞数量和(或)功能缺陷、联合免疫缺陷病患儿的起病年龄明显小于以抗体缺陷为主的免疫缺陷患儿，见图3、表1和表2。
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注：表中“-”表示未进行该项比较，“*”表示P<0.05，提示差异有统计学意义。
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注：1.A表示吞噬细胞数量或功能缺陷, B表示以抗体缺陷为主的免疫缺陷病, C表示联合免疫缺陷病, D表示固有免疫缺陷, F表示有综合征表现的免疫缺陷病, G表示自身炎症性疾病; 2.表中“*”表示P<0.05，提示差异有统计学意义。
本组患儿来我院就诊的中位年龄18 (0.6~174)个月，中位诊断年龄20.1 (1~174.3)个月；来我院就诊至诊断的时间跨度中位数为1(0.1~30)个月；在我院就诊后3个月内获得诊断者占84.52%，另外9例患儿就诊时已在外院诊断。
基因诊断与临床诊断比例为43:50；男女比例为79:14，见表3。
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注：SCID为严重联合免疫缺陷病；CID为症状较SCID轻的联合免疫缺陷病；WAS为湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征；HIES为高IgE综合征；XLA为X连锁无丙种球蛋白血症；CVID为常见变异型免疫缺陷病；SCN为严重先天性中性粒细胞减少；CGD为慢性肉芽肿病；MSMD为孟德尔分枝杆菌病易感性；PFAPA为周期性发热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎。
2.2 家族史
93例PID患儿中有明确阳性家族史者3例，其中CGD 1例，其两个表兄均在患儿起病前已在外院确诊；另外2例Blau综合征患儿为同胞兄弟，其父亲、姑姑及姑姑的两个女儿均有类似病史，并行基因检测确诊；9例有可疑阳性家族史的患儿中，CGD 4例，CID、XLA各2例，CVID 1例，其中7例患儿的同胞兄弟和1例患儿的舅舅于儿童早期因感染死亡。
2.3 主要临床表现
感染是PID最常见的临床表现，本组93例PID患儿中合并肺部感染者占80.64%，其他部位有鼻窦(13.98%)、淋巴结(12.90%)、中耳(10.75%)、消化道(9.68%)、骨关节(9.68%)、中枢神经系统(8.60%)、血液(6.45%)、泌尿系(1.08%)。而不同类型PID的感染分布有其各自的特征，如CGD的化脓性感染分布在肺部、淋巴结、皮肤黏膜，而XLA则多见于中枢神经系统、骨关节；以自身炎症/自身免疫为主要表现的PID类型感染不常见，如活化PI3k-δ、Blau综合征、PFAPA等。见表2。
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93例PID患儿出现的非感染性并发症中，血细胞减少30例(贫血19例，中性粒细胞减少或缺乏9例，血小板减少2例)，支气管扩张8例，噬血细胞综合征、血管炎各4例，炎症性肠病、嗜酸性粒细胞增多各2例，幼年特发性关节炎、重型渗出性多形红斑、荨麻疹性血管炎、肝脏及皮肤血管瘤、Evans综合征、抗利尿激素异常分泌综合征、狼疮样综合征各1例。2例高IgM血症患儿疑似出现恶性病变，1例起病23个月后出现JMML样表现，目前仍在随访观察中；另1例就诊2年后胸部CT提示恶性病变待排，但家属拒绝进一步检查，出院后失访。
2.4 转归及随访
住院期间经抗感染、人血丙种球蛋白支持、免疫制剂使用等综合治疗，病情好转出院75例(80.65%)；放弃治疗15例(16.13%)，其中CGD 10例，CID 3例，WAS、CVID各1例；死亡3例(3.22%)，其中CGD 2例，SCID 1例，死亡原因为重症肺炎、脓毒症或重症感染引起其他多器官功能衰竭等。截止至2020年4月，经电话、门诊、收治住院等途径了解本组患儿转归情况，见表3。
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3 讨论
PID患者多在婴儿期和儿童期起病，国外的研究显示，1岁以内和5岁以内分别占40%、l6岁以内占l5％，仅5％发病于成人期[9-10]。本组患儿起病年龄早，12岁以内占96.77%，其中1岁以下占54.84%，与文献报道的数据相似。且男:女=5.643:1，而2015年JMCN调查数据显示，全球PID患者中男女比例为1.398:1[11]，除部分X连锁免疫缺陷病以外，其他类型PID的发病率无性别差异，本组资料考虑与收治的PID种类及病例数少等有关。
PID临床表现异质性强，其基因突变可引起免疫应答的多方面缺如或紊乱，早期诊断较困难。为帮助临床医师早期发现PID患者，国内外学者提出相关早期诊断线索[12,13,14]。其中PID阳性家族史对诊断最具提示作用，并经国内外相关临床实践证实。2007年，美国进行大样本PID调查结果显示，有阳性家族史者占17%[15]。国内两个PID单中心研究数据分别为16.36%[16]和20.7%[17]。本组资料有阳性家族史者占12.90%，较文献报道的比例低，因本组资料为回顾性研究，家族史均来自病史记录，实际可能存在更多的阳性表现。即使家族史阴性的患者也需提高警惕，部分PID患者可能是新突变的首次表现，部分新发现的PID类型可能缺乏相关的家族史。另外，有研究报道[18]卡介苗接种后出现异常反应患儿中约50%患有PID，多见于SCID、CGD和某些特定的免疫缺陷综合征。而卡介苗在我国属于计划免疫的一部分，一般于生后3天完成接种，在可疑的PID患者中可作为一个重要诊断线索。本组6例(6.45%)出现卡介苗接种后异常反应患儿中，CGD 3例、CID 2例、FILS综合征1例。此外，反复皮肤和(或)脏器的化脓性感染及真菌感染在本组患儿中所占的比例较高，均为26.88%。由于多数PID患者存在免疫屏障受损，出现特殊病原体感染和机会性感染机率增大，当发现此类患儿时需注意鉴别。
虽然PID是一组与遗传密切相关的疾病，但并非所有患者行基因分析均能找到明确的致病突变，或者基因型与临床表型改变不一致，诊断难度大。本组PID患儿行基因检测48例，其中43例基因确诊，5例未发现热点突变。其中1例患儿主要表现为周期性发热，发热时伴咽炎或扁桃体炎，炎症指标升高，间歇期无不适，精神、运动及生长发育正常，多次在急诊及外院住院予抗生素治疗症状仍反复，基因分析提示CASP10基因杂合突变，予激素治疗后好转，就诊11个月后修正诊断为周期性发热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎(PFAPA)；另1例患儿以反复发热，伴贫血、肝脾肿大，炎症指标升高为主要表现，血液、免疫疾病相关基因panel检测未提示明确致病基因，经激素治疗后该患儿症状及实验室指标好转，肝、脾持续回缩，就诊34个月后修正诊断为自身炎症性疾病。
感染是PID临床表现的一个主要特征。2007年美国大样本调查结果显示，在PID诊断前约90％的患者存在反复慢性感染[15]。本研究显示，多数PID患儿在病程中存在不同程度或不同部位感染症状，以肺部感染最常见，占80.65%，其次为鼻窦炎(13.98%)。值得注意的是，PID分类中的部分类型有明显自身免疫性/炎症性表现，且在部分病例中，其可能先于免疫缺陷发作[19]，诊断更具挑战性。如近年来发现的致病基因功能获得性突变导致的PID[20]，常以自身炎症/自身免疫为主要表现，伴或不伴其他经典PID的临床特征如反复感染、过敏、肿瘤等。本组1例PIK3CD突变的患儿以反复血小板减少、血管炎表现为主。法国一项包含2183名PID患者的注册研究显示[21]，26.2%的患者并发了一种或多种自身免疫/炎症性表现，整个生存期均有发病风险。本研究显示，合并中性粒细胞减少或缺乏9例，血管炎、噬血细胞综合征各4例，特发性血小板减少性紫癜、炎症性肠病各2例，幼年特发性关节炎、重型渗出性多形红斑、荨麻疹性血管炎、Evans综合征、狼疮样综合征各1例。但这些自身免疫性疾病或过度的炎症反应并非PID患者所特有，临床医师可能容易忽略或误诊。本研究中1例Blau综合征患儿于3岁开始因关节囊肿多次在外院诊断为腱鞘囊肿行手术治疗。因病情反复来我院就诊，眼科会诊提示陈旧性葡萄膜炎，基因检测发现NOD2基因突变，从发病到确诊间隔7年。现该患儿规律使用英夫利昔单抗治疗中，病情平稳。对于早发的自身炎症表现，尤其需要排除PID的诊断。此外，存在免疫监视功能异常的PID患者，还易发生恶性肿瘤[22]。一项研究[23]通过对美国免疫缺陷网络注册的3658名PID患者的总体和器官特异性肿瘤发病率进行评估结果显示，与年龄调整后的人群相比，PID患者罹患肿瘤的相对风险升高1.42倍，以淋巴瘤最常见。本组2例高IgM血症患儿疑似出现恶性病变，其中1例患儿起病23个月后出现面色苍白，伴肝、脾肿大，血象提示贫血、粒细胞缺乏、单核细胞增多，骨髓细胞学提示原始+幼稚细胞比例13.4%，拟诊幼年粒单核细胞白血病，目前仍在随访观察中；另1例患儿在我院就诊2年后复查胸部CT平扫提示淋巴瘤或其他血液相关疾病待排、恶性病变肺部浸润待排，需进一步完善相关检查协诊，但家属拒绝，出院后失访。PID并发肿瘤患者在本研究中不常见，可能与随访时间短、部分病例失访等有关。
PID治疗难度大、疗程长、病情易反复，多数家庭因经济负担等原因未规律复诊，长期随访管理困难，而国内PID患者中仅极少一部分获得了免疫重建，总体预后欠佳。本组PID患儿中慢性肉芽肿病和联合免疫缺陷病患儿死亡及失访所占的比例较高，考虑与多数病例来自农村地区，受经济水平、认识程度等因素影响，这也是导致预后不良的重要原因之一。但随着整个社会层面对该病认识的深入和关注度的提高，检测方法不断进步，诊断的病例数在逐年增多，确诊年龄不断提前；而近年来，人血丙种球蛋白的使用越来越规范，HSCT及基因治疗均取得了突破性进展，PID患者的预后较以往得到了很大的改善。
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[作者单位：广西医科大学第一附属医院儿科，广西 南宁 530021
作者简介：卢明弟，女，硕士，电子邮箱：1554425524@qq.com；
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