努尔妮萨古丽·麦麦提克热木1 姚丽2 苏鹏程2 艾力·赛丁*通讯作者2
1.新疆医科大学研究生院2020期研究生班 新疆 乌鲁木齐 830001
2.新疆维吾尔自治区人民医院乳腺 甲状腺科 新疆 乌鲁木齐 830001
摘要：近年来，甲状腺癌(Thyroid carcinoma，TC)的发病率逐渐上升，而亚洲人甲状腺乳头状癌(thyroid papillary carcinoma，TPC)占原发恶性肿瘤的78%~80%，为最常见的类型，并且发生于各年龄段。但其在四种病理学类型中生长相对慢，恶性程度最低，预后相对较好。甲状腺乳头状癌以微小癌为主，临床预后较好。本文将结合文献主要从甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma, PTMC）的诊断及治疗等方面对此病进行综合描述，为后期研究供以参考。
关键词：甲状腺癌；甲状腺微小乳头状癌；诊断；治疗
甲状腺癌（Thyroid carcinoma，TC）以甲状腺滤泡上皮或者滤泡旁上皮细胞为起源，在头颈部恶性肿瘤中最为常见。近几年来，TC发病率在全球范围内迅速增长，根据我国肿瘤登记中心收集的数据显示[1]，城市地区的女性TC的发病率在女性所有恶性肿瘤中位于第4位。TC在病理学上分为：甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）、甲状腺滤泡癌（follicular thyroid carcinoma，FTC）、甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）以及甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC），并以PTC最为常见，约占全部TC的85%～90%，以微小癌为主。甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma, PTMC）是指肿瘤直径≦10mm的PTC,尽管大多PTC生物学行为呈惰性，预后良好，但PTMC起病隐匿，缺乏特异性表现，难以在起病初期即开始诊治。近年来的流行病学研究提示甲状腺微小乳头状癌（PTMC）发病率逐年增高[2,3]，其原因可能与放射暴露史[4]、家族性遗传倾向、碘摄取量的不当、机体内雌激素水平、甲状腺的自身免疫性疾病等多种因素有关，当然也与体检普及及检查技术的发展密不可分。本文将结合文献，主要从甲状腺微小乳头状癌的诊断及治疗等方面对此病进行综合描述，为后期研究提供参考。
1.PTMC的诊断方法
目前甲状腺微小乳头状癌的诊断主要靠临床特征结合超声检查、超声引导下细针穿刺细胞学检查以及标志物及基因检测等方法。当然为明确诊断，需要进行手术切除组织病理学检查。下面主要介绍以上辅助检查方法：
1.1甲状腺超声检查在检出中的应用
研究[5]认为，病灶形态不规则、瘤体低回声、纵横比(A/T)>1及微小钙化等典型超声征象为PTMC的诊断提供了重要信息。然而超声检查也存在着其缺陷，因微小结节普遍偏小、超声图像也不典型，加上良恶性之间存在交叉，故不能凭单一超声征象完全鉴别出甲状腺结节的良恶性。在具体应用中应注意多种超声征象、临床特征及其他检测手段加一结合，综合判断，以减少漏诊误诊。
1.2超声引导下细针穿刺细胞学检查（Fine Needle Aspiration，FNA）对微小乳头状癌的诊断意义
超声引导下细针穿刺细胞学检查（FNA）为目前较常用的TC诊断方法。伴随着超声技术在临床中更多地运用、电镜技术及分子诊断标记物等新技术也在临床中开展，在实际运用中若将以上技术结合FNA，可以大大提高TC的诊断率。将超声技术结合到FNA中不仅可以发现临床查体不能触及的小体积肿瘤，还可以在超声引导下使细针直接穿刺至病灶囊壁或者囊内实体部分，进而可显著提高FNA的阳性率。在2015美国甲状腺协会(ATA)发布的《2015 ATA成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》中指出，FNA假阳性率0-13%，假阴性率1-12%。尽管FNA对TC的术前诊断具有比较高的准确性，却对一些TC，如甲状腺滤泡性腺瘤（FTC）的诊断率仍然较低。因此，为降低临床上的误诊和漏诊率,应注意将FNA与临床特征、超声技术等结合起来综合分析,若仍由无法明确诊断者，也可行手术切除后组织病理学检查。
1.3标志物及基因检测在诊断PTMC中的应用
尽管目前高频超声已作为甲状腺结节术前良恶性判断的主要依靠手段而普及，但是超声征象缺乏特异性，不能做出确诊性诊断。目前，有条件的一些医院已经开展了B超引导下甲状腺细针穿刺，而这种诊断方法正为当今甲状腺结节术前诊断的金标准，其特异度及灵敏度也相当高。但是，该技术也存在一定的缺陷，由于病灶体积小，穿刺抽取的细胞数量有限、血液造成的污染及患者心理接受程度等一系列原因都可能会导致FNC仍然无法对PTMC进行完全确诊，以往这种情况仅依赖手术切除组织病理学检查，而近年来的研究更倾向于更具特异性及准确性的标志物检测和基因检测方面进展。下面将介绍集中新的标志物及特异基因。
1.3.1外周血miRNAs是PTMC潜在标志物
循环miRNA存在于外周血中，是一类短小（约含22个核苷酸）、非编码内源性RNA分子，其在肿瘤的发生及发展中起关键性作用，而我们正讨论的甲状腺乳头状癌也不例外。Wang，J等从GEO(GENE EXPRESSION OMINIBUS)数据库中获取并分析数据得出hsa-miR-146b-5p，hsa-miR-15a-5p，hsa-miR-21-5p，hsa-miR-221-3p和hsa-miR-222-3p五个miRNA等五种miRNA被确定为PTC中的关键miRNA。章晓芳等[6]在研究外周血中的microRNA能否鉴别出PTMC，结果示miR-181、miR-139、miR-30a在PTC中表达量减少，并得出PTMC和甲状腺良性结节的microRNA表达谱存在显著差异的结论。除此之外，Pamedytyte等 在MicroRNA表达和BRAFV600E突变与甲状腺癌复发的关系的研究结果表明，miRNA（-146b，-222，-21，-221，-181b）在复发性PTC中的表达显著高于非复发性PTC；而Shen, H等的研究提出MiR-221 / 222通过调节侵袭性甲状腺乳头状癌中的ATG10促进迁移和侵袭，并抑制自噬和凋亡。而MicroRNA-203却通过下调AKT3抑制甲状腺乳头状癌的上皮-间质转化，侵袭和迁移；此外，还有研究表明，血清miR-451水平在淋巴结（LN）转移和没有LN转移的病例中有明显差异，且在LN转移的患者血清中miR-451水平显着降低。
由上可见，miRNA不仅可以鉴别出甲状腺良恶性结节，还与肿瘤进展的缓急、癌细胞的侵袭与转移以及复发等生物学行为有关。如今，miRNA的研究虽然取得了一定的成果，但仍需扩大研究数量，为甲状腺乳头状癌的诊断及预后评估提供生物学标志，更希望miRNA的研究能为甲状腺乳头状癌的治疗提供精准靶点。
1.3.2 BRAF-V600E 基因突变对 PTMC 的临床意义
BRAF是由Ikawa等人在人尤文氏肉瘤中发现并克隆出来的，因为BRAF与ARAF、CRAF 基因同源性很高，故又名BRAF基因，是一种原癌基因。而BRAF-V600E突变约占所有BRAF 突变的95%，且其突变阳性与PTC的符合率大于99%。多项研究表明 BRAF-V600E 基因突变是PTMC具有的特异性分子标志物，与肿瘤的发生、发展相关，与PTMC的临床病理特征相关，基因突变阳性的PTMC在病理学上呈现出高侵袭性，且其复发风险比较高，预后相对比较差。
除了BRAF-V600E，还有多个具有重要临床意义的大基因可做为PTMC的评估指标。《甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识(2020版)》指出，应结合客观条件和诊治需要选择不同的基因 panel 检测。推荐检测可包括BRAF、KRAS、NRAS、HRAS、TERT、PIK3CA、TP53、RET、PAX8/PPARγ、AKT1、PTEN、CTNNB1、NTRK、ALK和EIF1AX 等具有重要临床意义的基因。
2.PTMC相关个体化治疗：
目前对PTMC进行积极观察检测还是消融或者进行外科手术等精准治疗上仍存在分歧，主要是因为目前治疗前无法明确其良恶性及是否具有高侵袭性、预后差等特点，以致无法制定出一个个体化、精准化的治疗方案，最终导致治疗过渡或不足。本文将重点介绍PTMC的微波消融治疗。
2.2 PTMC的微波消融治疗
微波消融术作用原理就是通过高热量对肿瘤组织损毁、凋亡，操作简便，安全性能高，而且具有良好的重复性，术后肿瘤明显缩小，且对甲状腺激素功能影响较小，患者应激反应轻，术后并发症少。而甲状腺乳头状癌生物学行为较温和，病情进展较缓，部分病例可能终生无进展，故外科手术治疗 PTMC虽病灶组织清除效果较好，但因切除相关甲状腺组织，而引起甲状腺功能紊乱。因此，近年来微波消融治疗低危PTMC的非外科手术治疗中已有所开展，并日益受关注。同时，如何把握治疗的适应症也成为了关键。在“甲状腺良性结节、微小癌及颈部转移性淋巴结热消融治疗专家共识及操作指南(2018版) ”中提出了术前肿瘤学评估应作为治疗的前置条件，且推荐采用FNA行细胞学检查，同时也明确提出PTMC热消融治疗的适应症及禁忌症（表2）。
表2 PTMC热消融治疗的适应症及禁忌症
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备注：热消融治疗PTMC时应同时满足八条适应症，而符合任意一条禁忌症即排除。
甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识(2020版)指出，存在BRAF/RAS 合并TERT、PIK3CA、TP53 等变异时，肿瘤呈现出高侵袭性病理特点，复发风险较高，预后也较差，不推荐消融治疗。
综上，PTMC的微波消融治疗在临床应用过程中应严格按照指南要求，术前做好肿瘤学评估，把握好适应症，争取最大程度地发挥好微创手术治疗的优势，避免外科切除术创伤较大，术后应激反应较明显，增加患者负担等缺点。
3.总结
面对PTMC患者及其生物学特性，各专家提出的方案，给医患双方提供了治疗的新思路。因此我们在制定治疗方案之前，应做好全面评估，有条件时在体检、B超和超声引导下细针穿刺细胞学检查等的基础上完善标志物及基因检测，结合已获得的临床数据，与患者共同讨论可供选择的治疗方案，在现研究阶段做好术后病检，与术前评估相对比，总结好经验，为今后的临床工作提供有益材料。同时，做好出院后随访，从而积累适合于不同患者的治疗路径。当然为了达到个体化、规范化和精准化治疗的目的，我们还需要发现更多的分子标志物用于PTMC的诊断、预后评估及靶向治疗等各个方面。最后，期待更多前瞻性临床研究的开展，望其能为更好的临床治疗提供科学依据。
参考文献：
[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会 . 甲状腺癌诊疗规范(2018 年版 )[J/CD]. 中华普通外科学文献（电子版）, 2019, 13(1):1-15.
[2] Cordioli M I，Canalli M H，Coral M H．Increase incidence of thyroid cancer in Florianopolis，Brazil：comparative study of diagnosed cases in 2000 and 2005[J]．Arq Bras Endocrinol Metabol，2009，53(4)：453-460.
[3] Aschebrook-Kilfoy B，ward MH，Sabra MM，et al．Thyroid cancer incidence palierns in ihe Uniled Slates by hisloIogic type 1992-2006[J]．Thyroid，2011，21(12)：125134．
[4] Hamatani K，Eguchi H, Ito R，et al．RET/PTC rearrangements preferentially occurred in papillary thyroid cancer among atomic bomb survivors exposed to high radiation dose[J]．Cancer Res，2008，68(17)：7176-7182.
[5] 楼军,韩志江,雷志锴,孔凡雷,吕祝英,丁金旺.超声征象对甲状腺微小乳头状癌的预测价值[J].中华内分泌外科杂志,2020,14(1):47-51.
[6] 章晓芳,丁金旺,詹宇红,马丽珍.甲状腺微小乳头状癌患者血浆microRNA差异表达谱的研究[J].浙江医学, 2019, 41(16):1692-1695, 1705, 前插1.