苟冬梅 刘守佳 孟飞
正大天晴药业集团股份有限公司 江苏连云港 222000
摘要：当前我国奉行绿色发展理念，作为一个原料药制造大国，我们依靠传统的生产方式会产生大量的“三废”，随着时间的推移，制药工业现在正在面临着严重的环保问题，清洁生产技术的研发成了解决问题的关键。酶催化技术不仅具有较高的选择性、催化效率，此外还不会对生态造成严重的破坏，其已经成为绿色制药技术的主要研究趋势。作为化学法技术的替代产物，该方式备受瞩目。本文针对酶法技术展开深入探讨，在此基础上对其发展进行了预测评估。
关键词：酶法技术；发酵；绿色制药
制药工业是我国工业领域的重要组成部分，与我国民生有着紧密的联系，为普惠医疗打下了坚实的基础。自从我国实行改革开放之后，我国在制药方面的发展也得到了扩张。从近几年的原料药生产数据来看，我国年产量能够达到300万吨，是名副其实的制药大国。在我国制药工业中，化学原料药的占比较重，通过探究我们发现其在生产时具有诸多问题，如工艺繁杂、辅助原料种类多、原材料利用率低等问题，除此之外还会导致污染问题出现。当前污染问题已经成为困扰制药业发展的绊脚石，我们要积极想办法发展绿色制药技术，加大力度宣扬清洁生产的意义，从源头对污染进行合理控制，这是妥善解决当前困境的最佳办法。
1酶法技术概述
自从进入21世纪以来，酶法技术就已经得到了快速发展，其身影遍及100多种化工企业的生产之中，一跃成为工业发展中不可缺少的重要内容。在当今时代背景之下，如何使酶法技术得到更广泛的传播已经成为研究人员关注的重点。
1.1酶法概念
酶催化是一种处于均相与非均相催化反应之间的催化反应方式，它有两种理解层次，我们可以将其当做是反应物与酶之间形成的一种化合物，也可以将它看成是酶表面产生的吸附物质，然后再进行反应。酶在化学反应中的作用比较突出，它可以对反应起到加快或者减慢的效果。对于一个活细胞而言，它同时进行着上百种不同的反应，这些反应的发生都离不开酶的作用。其反应与其他催化反应一致，催化率和温度、ph值等有着一定的联系。
1.2酶法特点
酶催化技术在实践当中具有一定的独特性，一般来说，酶作为一种催化剂，反应条件都相对温和，并且具备着很高的区域选择性和立体选择性，并且很多反应都可以在水中完成。当前制药工业对手工业化合物的需求量正在不断增加，人类的环境保护意识也愈加强烈，酶催化技术越来越受人们的重视，该技术已经发展成了化学制药领域最受关注的技术之一。近些年生物、基因等技术得到了快速发展，酶法技术也因此得到了有效提升，相应地，酶催化反应、生成成本也有了一定的提高。在这样的背景下，人们对酶法技术的认识也越来越深刻，传统酶法技术的要求也发生了较大的改变。
1.3酶法技术的发展
经过对酶法技术的多年研究，我们得知很多活性肽在机体内部会以大分子形态存在，并且还会发生降解、分泌等反应，这使得一些机制的性能得以改变。以蛋白质为例进行说明，它在进行酶解反应后，会出现一些新的分子量，这些分子量的活性具有很大的问题，通常经过一段时间后，活性就会发生改变。除此之外蛋白质在发生反应的同时还可能会使得其物理性能、功能特性等发生一系列改变。其凭借各类特性得以广泛应用，并在制药行业留下了深刻的影响。
2β-内酰胺抗生素中间体
2.16-APA、7-ADCA以及7-ACCA
6-APA、7-ADCA以及7-ACCA需要的原料相同，均为青霉素G，通过裂解转化等环节能够获得抗生素中间体。酶法技术在这些产品的生产中都有应用。
6-APA是半合成青霉素类药物的中间体，选择的原料为青霉素G，原料在水溶液中经一定的催化作用可以转换为6-APA。在20世纪70年代的时候，6-APA酶法技术由欧美等先进国家率先应用于工业化生产中，我国在这方面起步较晚，一直到90年代我们才开始普遍应用酶法技术。该技术的优势在于在反应当中能够随时调整PH值，这样可以使得反应过程中，酶催化活力一直处于较高的水平。
7-ADCA是头孢类抗生素合成的关键中间体。与6-APA的发展时间相同，7-ADCA化学法生产技术也是20世纪70年代才开始在工业化生产中应用，它的原料与6-APA相同，青霉素G经化学氧化、扩环重排、化学裂解三步后得到7-ADCA。由于当时酶催化技术在6-APA生产中的应用较为成功，因此人们将目光同样聚焦到了7-ADCA的生产上，研究者开始尝试利用酶法技术替换其中的化学裂解。当前7-ADCA工业生产普遍应用酶法裂解工艺。当前面对这一技术，我们重点要突破7-ADCA的浓度抑制问题。
7-ACCA是合成头孢类抗生素头孢克洛的中间体。7-ACCA的工业化生产要依靠化学法合成，其中具有两条工艺，一是美国Lily，二是日本盐野义。从经济层次分析，后者更为合适。青霉素G通过两步氧化、对甲苯磺酰化、烯胺化等多个步骤后得到7-ACCA。这种方式虽然经济实适用性更高，但是其工艺步骤繁多，合成过程较为复杂，现在我国在7-ACCA生产方面的发展还不太成熟，大部分还在依靠进口。根据相关报道，我国某医药公司对其化学合成法进行了深入研究，并对其工艺步骤进行了优化，使其与酶法技术进行了相应的结合，当前该工艺技术已经进入试生产阶段。
2.2 7-ACA
7-ACA是生产半合成头孢菌素类药物的重要中间体，对于其而言有两种酶法生产技术，一是两步酶法，该技术已经实现了产业化，它以头孢菌素作为原料，在这一工艺流程中需要用到两到三个搅拌反应器，但是为了节省一部分设备投资、简化操作步骤，将两步酶法整合到一个反应器中，效果可能更为理想。
3维生素C衍生物
维生素C棕榈酸酯是应用范围较广的一类维生素衍生物，它具有诸多功效，如抗肿瘤、抗衰老等。从目前的实际情况来看，商品化的维生素C棕榈酸酯都是借助化学合成法生产得来的，酶法生产技术虽然已经出现，但是仍在实验室阶段。在利用酶法技术合成维生素C棕榈酸酯时，会遇到一些问题，原料维生素在有机溶剂中溶解度低是最为主要的问题之一。现在利用酶法技术可以进行批次生产，但是产率并不理想。采用固定床反应器实现酶法合成微生物C棕榈酸酯连续化生产，这为产出率的提升提供了很好的思路。
总结
酶法技术在制药领域得到了不斐的成就，该技术实现了在温和条件下的一步高效反应，一般在水溶液中进行反应，这在一定程度上节省了有机溶剂和原材料用量，这样一来不仅生产效率能够有所提升，还能降低一定的能量消耗，此外还符合绿色制药理念。酶法技术的作用范围比较广，β-内酰胺抗生素中间体、维生素C衍生物等的制备都会用到这一技术，除此之外，酶法技术还能结合固定床技术等，对于提升酶法技术的竞争力有所帮助，进而使得制药工业的发展得以长久。
参考文献
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