陈强 邵磊
连云港润众制药有限公司 江苏连云港 222000
摘要：生物制药的设备以及生物药品本身具有较高的特殊性，所以产品的生产过程需注意各因素对产品质量产生的影响。与其它的化学药品或一般药品相比，生物制药设备更容易产生残留物，具有难清洁的特点。为保证生物药品的质量以及患者的生命健康，我国相关部门，制定药品生产质量管理规范，在该规范中明确生物制药设备的清洁方法，并要求所有生物制药设备在清洁后应进行验证，保证清洁的效果，防止感染和交叉感染。本文在对近几年有关清洁验证相关文献阅读的基础上，讨论清洁验证的标准确立，规程优化，操作过程及未来发展方向等内容。
关键词：清洁验证；生产设备；生物制药
与其他类型的药品相比，生物制药具有成分复杂、易变性高的特点，而且使用的原料大多为生物活性物质，所以在生产结束后，生物活性物质在设备中生存，而这些生存的物质如不及时清理，极有可能对设备的使用产生消极影响，甚至影响整个药品的质量，以及威胁患者的生命健康。生物制药生产设备的清洁具有较高的危险性。为保证药品的安全性和有效性，在进行生产设备的清洁后，还需开展清洁验证工作，保证验证的质量。
1.各类法规对清洁验证的要求
在《药品生产质量管理规范》中，明确规定制药企业必须保证生产设备的清洁度，而且清洁的方式应该经过验证后，保证清洁效果，并能有效防止污染和交叉污染现象的出现。除此之外，使用的清洁剂和消毒剂取样方法位置等各项指标都需进行综合考虑。在世界卫生组织GMP第155条，对生物制药生产设备的清洁验证原则为，清洁使用的方法，应该经过验证并保证清洁的效果，能有效防止污染和交叉污染现象的出现，并且通过综合考虑设备的具体使用情况，选择合理的清洁剂和消毒剂。此外，还需通过综合考虑残留物检验方法的灵敏度，取样方法，设备相应的取样回收率残留物等多种因素，选择适合的清洁剂和消毒剂。
2.生物制药设备的清洁剂选择和方法的开发
2.1实施清洁工作和清洁验证
在进行清洁工作以及清洁验证工作时，选择合适的清洁剂和清洁方法是清洁验证的关键步骤之一。所以工作人员在进行设备清洁之前，需要首先考虑应该选择什么类型的清洁剂。一般情况下，清洁剂的选择需要考虑药物的活性成分以及药品的辅料，甚至是药品生产的工艺和生产的设备。除此之外，选择的清洁剂不能具有腐蚀性和危害性的特点，应保证清洁后设备仍然能正常使用。除清洁剂的选择外还需注意清洁用水的性质，纯度以及硬度，因为不同性质的水，对清洁剂的清洁效果也会产生较大影响。
2.2工艺设备的清洁方式
清洁方式可分为手工清洁以及自动清洁或者两者的结合清洁。在进行清洁方式的选择时，工作人员需综合考虑设备的使用情况，设备的材质，结构以及需要的清洁效果等等。不同的清洁方式具有不同的特点。手工清洁需将设备进行拆卸，并转移到指定区域后，展开清洁的一种方法，该方式具有繁琐性的特点，而且容易受到外界因素的影响，导致清洁的效果无法达到相应的规范标准。其中小容积的发酵罐常用手工清洁的方法进行清洁工作。自动清洁则是应用设备进行清洁工作，但这对生物制药生产设备具有更高的要求。
2.3制定清洁方法
清洁方法的制定需考虑的因素较为复杂，首先，在开展清洁工作之前，工作人员需考虑清洁的范围和清洁的主要对象，不同的生物制药生产设备需使用不同的境界方法。此外部分设备可拆卸，而部分设备不需要进行拆卸，拆卸和不拆卸需要使用不同的清洁方法。除此之外，设备的责任人，清洁用具，清洁剂，消毒剂都是制定清洁方法去考虑的因素。无论使用手动清洗方式还是自动清洗方式，在进行清洗的过程中，工作人员必须按照相关的步骤指导完成每一个环节的工作，并且使用设备对清洁过程进行监控和记录，并在清洁后按照国家规定的清洁检查规范开展检查工作，保证清洁的效果符合相关的标准。在清洁结束后，对设备该如何进行存放，存放的有效期等相关内容也需进行深入研究。
3.清洁后的检验方式
所谓的清洁验证，是指生物制药生产企业在进行产品生产的过程当中，需要定时定期对药品生产的设备进行清洁工作。不同药品的生产企业在开展相关的清洁工作时，都根据企业内部的清洁规程完成此项操作，但一般情况下，在按照企业内部清洁规程进行清洁工作时，清洁后的设备仍然存在残留物。那么为了避免污染及药物交叉污染情况的出现，国家规定生物制药生产企业在进行设备清洁之后，需完成清洁验证过程，也就是使用科学分析的方法对设备的清洁效果进行分析，保证清洁效果达到相应的标准。常见的清洁后检测方法主要有两种，①根据生物制药生产设备的具体情况，选择清洁剂和清洁方法并完成清洁工作后，对清洁效果进行检测，主要方法为对清洁后的设备进行取样，一般有淋洗水取样以及擦拭取样这两种方法。在取样完毕后，通过PH测定的方式判断，清洗效果是否符合相关标准。②通过分析残留物是否存在的方式进行清洁验证工作。如果药物的生产过程采用国家药典标准进行，那么清洁验证的环节可以忽略，但方法和仪器也必须进行适应性验证。如有使用该方法进行清洁验证发现仪器中具有残留物，那么检测方法去使用定量检测或限量检测。
4.清洁的有效期确定及再验证
4.1有效期的确定
需进行生产设备清洁的情况，主要有以下几种，当同一产品连续生产多个批次之后，更换不同产品进行生产时，进行中间体生产时，设备经过重大检修之后，设备闲置超过一定期限后，需重启设备。在完成生物制药生产设备的清洁工作后，并非进行清洁验证就可结束清洁工作，应该按照清洁规程的相关规定对设备进行后期处理，如干燥储存等。而且在清洁结束后，工作人员还需每24小时，在最难清洁的部位进行连续取样检查，样品的生物限度，如果是微生物限度在相关标准内，那么设备清洁则在有效期内，如果微生物限度已超过相关标准，那么清洁的有效期则已经结束。
4.2再验证
需要进行再次验证的情况，主要有清洁剂的浓度发生改变，清洁剂的品种发生改变，清洁程序出现重大修改以及增加生产的批数。因此在对生物制药生产设备进行清洁并完成验证之后，为保证药物生产的质量，在出现以上情况时，工作人员需对清洁设备进行再次验证。除此之外，设备的清洁时间已经超过清洁规程上规定的再次验证周期，以及设备出现重大变更，也需要进行再次验证工作。如果不进行验证而直接投入下一次药物的生产工作中那么药物的质量，将很难得到保证。
结束语
上文针对生物制药生产设备的清洁验证等各项内容进行简单阐述，并通过阅读发现虽目前在学术界针对清洁验证的相关文献的不少，但存在内容重复的情况，因此本文通过归纳文献中的内容，提高企业对生物制药生产设备清洁验证的了解程度，希望能帮助企业在生物制药生产方面提高产品质量。
参考文献：
[1] 徐怡婷, 柯胜. 中成药制药厂生产全过程清洁生产分析[J]. 上海环境科学, 2019, 038(003):134-137.
[2] 张振, 汪广厚. 帕立骨化醇残留清洁分析方法的验证及应用[J]. 中国药业, 2020(1).
[3] 冯继承. 药品生产设备清洁验证中风险评估的应用[J]. 黑龙江医药, 2019(4).