张丁倩、钱桂芬、刘志纯
云南白药集团股份有限公司，云南昆明 650500
摘要：中药制剂成分复杂且有效成分不明确，法定标准有缺陷，已上市中药生产工艺变更往往难以下手，面临很大的压力和挑战。随着监管力度的加大及法规体系的建立，将有助于中药行业的可持续发展。
关键字：已上市中药 生产工艺变更
中药制剂成分复杂且有效成分不明确，法定标准中的工艺制法大多存有缺陷，加之过去中药制剂生产工艺研究、监管理念、技术发展、生产设备改进滞后等方面原因，导致已上市中药生产工艺变更往往难以下手，面临很大的压力和挑战。但随着监管力度的加大，新技术的不断提升和运用，已上市中药生产工艺变更现已备受关注，其良好的法规体系建立将有助于中药行业的可持续发展。
一、已上市中药生产工艺变更相关法规沿革
1978 年国务院发布《药政管理条例》〔1〕，要求生产的每种药品都必须制订工艺操作规程，药品生产企业不得擅自改变工艺规程，如须改变时，应经试验、鉴定，并按原审批程序办理报批。
2001 年全国人大常委会修订《中华人民共和国药品管理法》〔2〕（主席令第 45 号），对生产工艺变更管理提出要求，规定“除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准”。
2007 年实施的《药品注册管理办法》〔3〕，对新药生产的审批首次提出“三合一”的管理模式，国家食品药品监督管理局依据综合意见，作出审批决定”，并对执行程序作出详细规定。要求对生产工艺的变更应以补充申请方式报批。由于加强了上市前对注册生产工艺的核实，一定程度上杜绝了因前期研究不规范导致的上市后工艺变更的情况，同时为后期的变更管理打好了基础。2007 年，原国家食品药品监督管理局开展了药品生产工艺处方核查工作，根据国食药监办 [2007] 504号文〔4〕开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作，其附件 6《中药注射剂生产工艺处方核查一般要求》对中药注射剂生产工艺做出了规定和要求，对中药制剂生产工艺变更研究管理产生了重要影响。
2008 年，原国家药品监督管理局颁布的《中药注册管理补充规定》〔5〕首次从“物质基础”“吸收利用”角度对变更情形做了分类，并分别提出了相关技术要求。
2011发布的《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》〔6〕对“变更生产工艺”研究原则及分类进行了详细的规定。
2017 年国家食品药品监督管理总局发布了《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》〔7〕，以专项指导原则的形式对 2011 年发布的《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》“变更生产工艺”内容做了补充和完善。但是该原则强调“物质基础和吸收利用”，且二、三类变更可能涉及药理毒理研究和临床试验，所以一直难以落地实施。
二、欧美关于已批药品生产变更研究概况
FDA 和 EMA 以风险为依据划分生产变更事项的级别，对同一生产变更事项的不同风险级别采取分级管理的模式，即重点监管高风险变更，降低对低风险变更的监管投入。根据以往的审评经验认为某些变更的风险性降低，FDA 就会降低这些生产变更风险级别，以减轻监管机构和药品企业的监管负担。
欧美还采用 PACMP 降低变更事项级别，以更具有预测性、有效性的方式促进对药品生命周期中 CMC 变更的管理，促进企业创新、持续改进优化生产工艺或调整控制策略，加强企业对产品和生产工艺的理解，并促使后续变更的执行以及提交 CMC 变更申请，使变更后的产品更加快速上市。PACMP 是 ICH Q12〔8〕 引入的概念，是全面、前瞻性的书面计划，用于评估拟定上市后 CMC 变更对药品或者生物制品安全性或有效性相关因素的影响，包括均一性、规格、质量、纯度以及疗效。欧美对应用质量源于设计 QbD 加深对产品和生产工艺理解的企业给予变更的动态灵活性。
三、已上市中药工艺变更现状
由于历史原因，中药基础研究薄弱、作用机制不清楚，上市前相关研究不够深入、生产工艺局限于小试、中试条件，所制定的法定标准工艺有所缺陷。现有相关变更法规体系，实操性不足，导致生产企业对于工艺变更一直处于观望态度。所以符合中药特色的工艺变更管理体系的建立就更为迫切。
随着新《药品管理法》、《药品注册管理办法》的相继出台，上市许可持有人的制度得以推行，国家监管部门也加快了相关的法规完善。2019年10月国家食品药品监督管理总局药品审评中心，就《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》〔9〕与相关生产企业进行了面对面的沟通，充分听取企业意见，逐条讨论条款，本着科学、合理的原则共同完善变更法规。该征求意见稿主要有以下几方面的特色：
1、强调上市许可持有人的主体责任，在给予持有人更多灵活空间的基础上强调其对变更的主体责任；
2、尊重中医药特色，强调中药生产的全生命周期管控；
3、配合着《药品注册管理办法》的报告、备案、审批三种分类，使得变更工作得以落地；
4、变更研究工作更多强调变更前后的对比性研究。
四、结语
《药品管理法》、《药品注册管理办法》、《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》的相继实施，我国已形成了较为完善的的已上市中药生产工艺变更法规体系，明确的指导原则将推进中药的工艺提升，使得更多的新设备、新技术能在中药行业得以运用。当然监管部门和生产企业将迎来更大的挑战，也将携手促进中药行业的可持续发展。
参考文献：
[1] 《药政管理条例》，1978.07.30 国务院“国发〔1978〕154号”批转颁发
[2] 《中华人民共和国药品管理法》，2001 年全国人大常委会修订主席令第45号
[3] 《药品注册管理办法》，国家食品药品监督管理局令第28号
[4] 《关于进一步做好注射剂生产工艺和处方核查工作的通知》，国食药监办[2008]687号
[5] 《中药注册管理补充规定》，国食药监注〔2008〕3号
[6] 《已上市中药变更研究的技术指导原则（一）》，国食药监注[2011]472号
[7] 《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》，2017年第141号
[8] TECHNICAL AND REGULATORY CONSIDERATIONS FOR PHARMACEUTICAL PRODUCT LIFECYCLE MANAGEMENT Q12，INTERNATIONAL CONCIL FOR HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE
[9] 《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》
作者简介：张丁倩（1984-），女，云南建水人，工程师，主要研究方向为药品质量管理。