王爱平 黄加宝（通讯作者）
湖北省荆门市第二人民医院 湖北 荆门 448000
摘要：随着医学治疗的不断进步，胰腺癌是一种早期隐匿、生存时间短、死亡率高、无法根治的消化系统恶性肿瘤。中药与胰腺癌的各种常规治疗结合，作为一种强而有效的辅助治疗，可以达到良好的协同作用，同时可以减少不良反应，减少肿瘤体积，减轻疼痛，提高患者的生活质量。
关键词：中药治疗；胰腺癌；临床应用；作用机
1 引言
胰腺癌的预后极差，手术是可切除性胰腺癌的首选方式，胰腺癌对化疗及放疗均不敏感，迄今仍未取得实质性的突破，于是综合治疗逐渐成为胰腺癌治疗的共识。近年来，围绕胰腺癌治疗开展的靶向治疗、免疫治疗方面的研究如火如荼，尤其是胰腺癌疫苗方面的研究，取得了一些令人激动的初步成果；中医药治疗作为胰腺癌综合治疗的一部分，也展现出了令人期待的一面。
2 简介
胰腺癌是常见的消化道肿瘤，且近年来发病率呈逐年上升趋势，胰腺癌的病因尚未完全明确，流行病学调查胰腺癌的发病与年龄相关，且与高脂饮食、吸烟饮酒史、肥胖、糖尿病史及慢性胰腺炎病史密切相关。胰腺癌早期没有特异性症状体征，临床常表现为消瘦乏力、腹部不适、腹痛、消化不良、腹泻等消化系统症状，并发胆道梗阻时可能出现黄疸。胰腺癌临床确诊时常已发生局部或远处转移，无法进行手术切除。目前中晚期胰腺癌的传统治疗手段为静脉化疗或放疗，而对于梗阻性黄疸、肝转移、剧烈腰背部疼痛、不能耐受全身化疗患者可以采用敏感药物动脉灌注化疗，研究表明靶动脉灌注化疗可以有效降低全身化疗不良反应，对于中晚期胰腺癌较单纯静脉化疗具有一定的优越性。药物选择中，吉西他滨是常用的化疗药物，且吉西他滨所致的不良反应较轻，对症治疗或停药后可恢复正常，一般不影响下一个疗程的进行。同时近年来中医药在胰腺癌治疗中发挥的作用逐渐受到重视，目前中西医结合治疗在胰腺癌的临床治疗中占据重要地位。在中医理论中，胰腺癌属于“癥瘕积聚”“黄疸”“腹痛”等范畴，病因常责之过食肥甘厚味、情志抑郁或他病转归，患者常素体湿热，蕴结脾胃，脾胃亏虚，气血生化乏源；或情志抑郁，肝失疏泄，气机不畅，导致气机阻滞，痰瘀互结，而成癥瘕，积聚于腹，变生黄疸或腹痛等表现。
3 中药治疗胰腺癌的作用机制
3.1 抑制胰腺癌细胞增殖和诱导胰腺癌细胞凋亡
3.1.1 调节信号通路诱导细胞凋亡
信号通路是指细胞内能发挥功能的酶促反应通路，许多中药单体可以有效抑制胰腺癌细胞的多种信号通路，促进细胞凋亡，达到治疗癌症的目的。核因子活化B细胞κ轻链增强子（NF-κB）是一种可以控制DNA转录的重要蛋白复合体，抑制该信号通路会导致细胞凋亡的易感性增加，加快细胞死亡。通过大黄素处理的裸鼠胰腺癌肝转移模型发现，大黄素可抑制体内胰腺癌肝转移瘤NF-κB活性，同时上调含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶的表达，达到杀死胰腺癌细胞的目的。一定浓度的白藜芦醇可通过干扰胰腺癌细胞系信号转导及转录激活因子3和NF-κB的磷酸化，从而抑制NF-κB通路和其核转位及相互作用，达到抑制癌细胞增殖的目的。Hedgehog是一种重要的细胞间信号通路，该通路与癌症的形成密切相关。苦参碱可以通过对Hedgehog通路中肿瘤抑制基因Ptch与Smo蛋白表达的影响，对人胰腺癌细胞CFPAC-1增殖起到抑制作用。白藜芦醇同样可以通过该信号通路抑制胰腺癌细胞生长，白藜芦醇可以与Hedgehog信号通路相关的糖原结合，从而达到抑制细胞增殖的作用。应激活化蛋白激酶JNK是哺乳类细胞丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号转导的一个重要亚型，它在细胞的各种生理病理过程中扮演重要角色。蟾毒灵单体可以通过刺激JNK信号通路导致下调人端粒酶逆转录酶的表达，实现抑制胰腺癌CAPAN-2细胞增殖的同时诱导其凋亡。姜黄素则可通过激活JNK信号通路增强Caspase-3、促细胞凋亡基因Bax，并减弱凋亡抑制基因Survivin和Bcl-2的表达来诱导细胞凋亡。
3.1.2 诱导阻滞胰腺癌细胞周期与凋亡
细胞周期是指细胞从一次分裂完成开始到下一次分裂结束所经历的全过程，中药可干预引起胰腺癌细胞生长周期阻滞并促细胞凋亡。姜黄素能够有效抑制胰腺癌细胞G2/M期从而使细胞停止于DNA合成期或分裂末期，其机制是通过增强B细胞异位基因2mRNA表达，上调细胞周期蛋白Cyclin依赖性激酶抑制因子p21和p27的表达水平，同时下调CyclinD1和CyclinE表达水平来实现。研究表明，白藜芦醇可通过抑制细胞周期素D1表达促进细胞周期阻滞，且因白藜芦醇介导的胰腺癌细胞周期异常会导致细胞增殖和凋亡之间的失衡，从而抑制胰腺癌细胞增殖。
3.2 抑制肿瘤血管生成
肿瘤血管的生成可有效阻滞肿瘤的生长，许多中药可以通过调节改变血管生成的相关因子从而达到抑制肿瘤生长的目的。通过在原位移植瘤胰腺癌细胞裸鼠模型上实验证实大黄素可以对新生血管起到抑制作用。其机制可能是大黄素通过改变新生血管相关的促血管生成素-1、促血管生成素-2、人血管生成素受体酪氨酸激酶-2、血管内皮生长因子、转化生长因子-β1和Smad4因子的表达来实现。金属蛋白酶是血管内皮生长重要因子，苦参碱可以通过抑制金属蛋白酶的表达使其促进凋亡抑制胰腺癌细胞生长，从而抑制肿瘤血管形成。
3.3 抑制上皮细胞-间充质转化
上皮细胞-间充质转化是胚胎早期发育和器官生成过程中的一个重要基本过程,其相关信号通路在肿瘤侵袭转移中起重要作用。通过大量研究表明，大黄素可以激活肿瘤抑制基因miRNA-1271，使其参与抑制肿瘤上皮细胞-间充质转化过程、从而诱导肿瘤细胞凋亡的miRNA起到治疗胰腺癌的作用。和厚朴酚可以有效抑制胰腺癌细胞的迁移和侵袭，其机制可能是通过下调其Wnt/β-catenin信号通路中关键蛋白β-catenin的表达从而抑制其实现上皮细胞-间充质转化进程来实现。
3.4 提高化疗药物耐药性增敏性
长期使用化疗药物后，其耐药性一般显著提升导致治疗效果明显下降。中药则可有效提升吉西他滨为主的化疗药物对患者的敏感性。大黄素可以明显改善胰腺癌细胞对吉西他滨的耐药性，其机制是通过大黄素下调多药耐药基因-1的表达来实现。姜黄素可逆转SW1990细胞对吉西他滨的耐药性，其机制可能与PI3K/AKT通路相关。
4 结语
综观近年来的文献，中医药对中晚期胰腺癌的临床治疗多体现在辨证分型论治、经验方治疗、中西医结治疗研究方面，各医家根据胰腺癌的临床表现和对该病的病机认识，在治疗上进行了许多有益的尝试，取得了一定的成果，表明中医药在抑制胰腺癌生长、增强放化疗疗效、减轻放化疗毒副反应、改善患者症状、延长生存期等方面有着明显的优势。
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通讯作者：黄加宝