张瑞琛 张圣玉 董文鹏 黎维勇 李明娟 赵金芳 莫永贵 张丽君
德州博诚制药有限公司 山东 德州 253000
摘要：丙酮溶解包衣是硝苯地平渗透泵控释片制备的重要环节，其容易使得药品制剂中残留一定的丙酮，影响药品品质。基于药品质量安全管理需要，需就丙酮残留量进行系统测定，本文采用气相色谱顶空进样技术，就硝苯地平渗透泵控释片丙酮残留量展测定，期望能实现丙酮残留量的精准把控，进而保证硝苯地平渗透泵控释片的品质与安全。
关键词：硝苯地平渗透泵控释片；丙酮；气相色谱顶空进样
作为第一代钙拮抗剂，硝苯地平渗透泵控释片具有极强的血管痉挛抑制作用，其在心绞痛等疾病中的应用较为普遍。现阶段，硝苯地平渗透泵控释片已经成为变异性心绞痛的首选药物。在药品生产中，该药物通过丙酮溶解包衣材料，丙酮对人体中枢神经系统具有抑制、麻醉作用，为确保药品的质量与安全，还行做好药品中丙酮残留量的测定管理。本文就气相色谱顶空进样法在硝苯地平渗透泵控释片丙酮残留量中的应用效果展开分析。
一、实验材料和方法
1、仪器试药准备
本实验中，主要试药包括：硝苯地平渗透泵控释片（生产企业：德州博诚制药有限公司，批号：20191101、20191102、20191103）、丙酮；实验主要仪器设备为具有气毛细管色谱柱的相色谱设备。
2、试验方法
采用气相色谱顶空进样法进行丙酮残留量的具体测定。
二、实验过程
1、实验条件分析
本实验中，就固定液选择及顶空进样的条件展开分析。在固定液选择中，6%氰丙苯基-94%二甲基聚硅氧烷的应用较多，该类型涂布液多为中等极性色谱柱，基于这一规律，项目选择DB-624型色谱柱[1]。在顶空条件分析中，需注重顶空瓶平衡温度的系统设计的，本实验设计顶空瓶平衡温度为80℃。
2、样品制备处理
样品制备前先需要对其进行前处理，就硝苯地平渗透泵控释片本身而言，其具有包衣质地坚硬的特点，采用研磨方式容易使得药品残留的有机溶剂随温度上升而挥发，同时包衣材料与常见溶剂的相容性较差，对此，本想目在气相色谱顶空进样法的支撑下，使得硝苯地平渗透泵控释片中的丙酮融于溶剂中，实现了残留溶剂的有效释放。
在样品制备阶段，选择0.1g硝苯地平本品，然后将其置于20ml的空瓶中，并滴加内标溶液5ml，对完成内标溶液滴加的试液进行密封处理，将其作为实验样品；
对照样品制备阶段应先配置内标溶液，内标溶液通过水稀释正丙醇获得，所得稀释液的浓度为0.2mg/ml。随后制备对照溶液，对照液制备中，称取适量丙酮，然后通过内标溶液进行稀释处理，稀释后浓度为0.16mg/ml。将稀释后溶液选取5ml放在20ml的顶空瓶中，标记为对照液留后期使用。
3、进行顶空气液平衡曲线的测定
气相色谱顶空进样法测量过中，需测定计算顶空气液平衡曲线。控制顶空温度为80℃，随后在顶空瓶内盛放5ml的对照溶液，然后设置平衡时间段，将5、10、15、20、30、50min等不同时间段作为横坐标，以此来实现丙酮峰面值的检测，结合实际检测值，制作顶空气液平衡时间曲线。
结合顶空气液平衡时间曲线可知，丙酮、正丙酮曲线分别在15min和20min后趋向平衡。本实验中，基于实验结果准确性考虑，将平衡时间设置为20min，这样能保证两者均叨叨气液平衡状态。
4、进行专属性实验
专属性实验包含酸破坏、碱破坏、氧破坏、光照破坏思想实验[2]。各试验前，均需选择1片硝苯地平渗透泵控释片，并在剪碎后将其置于顶空瓶中。实验差异性在于：（1）酸、碱破坏实验中，分别加入1mmol/L的盐酸和氢氧化钠，添加量为5ml，完成酸碱破坏试剂添加后，对顶空瓶压盖密封，然后静置5h，并按照拟定条件进行厌氧。（2）在氧破坏实验中，加入30%的过氧化氢溶液，添加量为5ml，后续处理与前两种专属实验保持一致。（3）光破坏试验锁甲试剂为5ml实验，在压盖密封后，需要在2500Lx光照条件下进行照射，过夜后再按照拟定条件处理。
从专属实验过程来看，顶空实验消除了溶液中携带降解产物的干扰，尤其是在上述特殊条件下，溶液几乎无杂质差生，这表明本实验中顶空试验方法具有较高可行性。
三、实验结果分析
1、线性范围确定
精准称取丙酮45.8mg，然后采用内标溶液在在100ml量瓶中进行稀释，要求稀释后溶液的浓度分别控制在0.009、0.037、0.073、0.183、0.275mg/ml。子啊精密吸取5ml置于20ml顶空瓶后，分局设定的方法进行平衡和进样处理。此时，将对照品峰面积与内标峰面积比值为横坐标，将浓度作为纵坐标，由此可得到线性回归方程：
依据该线下方程知：当丙酮浓度处于0.009~0.275mg/ml时，其线性关系良好，顶空实验法准确可行。
2、检出限及定量限的测定
试验中，检出限、定量限分别按照信噪比取值为3、10进行计算，确定其检出限为0.127μg/ml，而定量限为0.4520.127μg/ml。
3、重复性和回收率分析
在考虑实验检出限、定量限的基础上，就实验结构的充分性、会后率清理进行分析。本实验重复性分析中，选择6分对照液，然后 按照拟定的条件进行进样实验，经计算确定RSD为3.3%，实验结果整体良好，方法较为可靠。而在回收率分析中，选择已经测定结构的残留溶剂，然后将其作为样品放入到顶空瓶中，然后在顶空瓶中加入5ml的对照液，按照拟定试验方法测定，确定最低回收率为91.09%，最高回收率为405.99%，RSD值为4.4%，样品回收性较强，实验结果与初期测定结果无较大偏差，较为准确。
4、基于不同干燥条件的丙酮残留液检测
实验过程中，更改样品的制备条件，然后在不同干燥条件下，检查丙酮的残留液。通过实验可知，随着包衣干燥过程时间的延长和温度上升，丙酮残留液的含量会逐降低[3]。实验结果如表1所示。
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5、测定方法建立及验证
在确定硝苯地平渗透泵控释片丙酮残留量的测定方法阶段，按照残留液溶剂测定法进行测定，具体而言，选择6%氰丙苯基-94%二甲基聚硅氧烷作为固定液，然后准备毛细管色谱柱，将柱温、检测器温度分别控制在60℃和250℃；随后控制顶空瓶温度为82℃，设定20min顶空时间，然后按照相关分离度规定，进行丙酮峰和内标峰的测定。
随后按本实验方法制备内标溶液、实验溶液和对照溶液，然后通过气相色谱顶空进样法进行实际检测，将检测结果与丙酮含量不超过0.8%的标准进行对比，可实现硝苯地平渗透泵控释片丙酮残留量的有效检测。
本实验提供检测方法验证阶段，选择德州博诚制药有限公司生产的3个批次硝苯地平渗透泵控释片，按本实验方法进行测定，所测结果分别为0.13%、0.08%、0.07%，即本企业生产药品丙酮残留量小于0.8%，符合相关要求。
结语
丙酮残留量的测定对于硝苯地平渗透泵控释片品质和患者用药安全具有较大影响。在该药物生产中，需依托丙酮溶解包衣材料，这使得药品中容易携带少量丙酮，对此，采用气相色谱顶空进样法可实现残留丙酮的有效测定，继而实现硝苯地平渗透泵控释片品质保证，确保人们用药安全。
参考文献
[1]李梓锋.缬沙坦联合硝苯地平控释片治疗原发性高血压的临床价值研究[J].中国实用医药,2018,13(30):127-128.
[2]陈飞,王超,高昊.推拉式渗透泵药物传递系统处方设计关键要素研究[J].中国药学杂志,2019,54(10):783-789.
[3]于沛东.硝苯地平控释片与卡托普利治疗高血压用药效果研究[J].中国保健营养,2019,29(6):260.