贺庆福
绥化市人民医院 152000
[摘要] 目的 探讨曲美他嗪联合泛醌对酒精性心肌病患者心室功能及运动耐量的影响。 方法 选取2018年2月～2020年2月我院收治的酒精性心肌病患者114例作为研究对象。按照随机数字表法将其分为联合组与对照组。对照组给予一般治疗，联合组在对照組治疗的基础上加用辅酶Q10胶囊。观察两组的疗效、血浆脑钠肽水平、心室功能（左心室舒张末内径、左心室射血分数、左心室短轴缩短率）、6 min步行试验的变化情况和心肌酶指标改变情况。 结果 联合组无效、有效、显效例数分别为8、24、25例，对照组为12、26、19例，秩和检验显示，两组心电图疗效差异有统计学意义（P < 0.05）。与治疗前比较，两组治疗后脑钠肽、左心室舒张末内径、左心室短轴缩短率降低明显，左心室射血分数、6 min步行试验增加明显，且联合组治疗后优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗后，两组乳酸脱氢酶、肌酸激酶、谷氨酸氨基转移酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I均较治疗前显著下降，且联合组下降较对照组更明显（P < 0.05）。 结论 曲美他嗪联合泛醌可促进心肌代谢及心肌能量的产生，减轻心脏工作负荷，明显改善酒精性心肌病患者心室功能及运动耐量。
[关键词] 曲美他嗪；泛醌；酒精性心肌病；心室功能；运动耐量
[Abstract] Objective To investigate the effect of trimetazidine combined with ubiquinone on ventricular function and exercise tolerance in patients with alcoholic cardiomyopathy. Methods 114 patients with alcoholic cardiomyopathy admitted to our hospital from February 2018 to February 2020 were selected as the research objects. According to the random number table method, they were divided into combination group and control group. The control group was given general treatment, and the combined group was given coenzyme Q10 Capsule on the basis of the control group. The curative effect, plasma brain natriuretic peptide level, ventricular function (left ventricular end diastolic diameter, left ventricular ejection fraction, left ventricular short axis shortening rate), 6-minute walk test and myocardial enzyme index were observed. There were significant differences between the two groups (P < 0.05). Compared with before treatment, brain natriuretic peptide, left ventricular end diastolic diameter, shortening rate of left ventricular short axis decreased significantly, left ventricular ejection fraction and 6-minute walking test increased significantly in the two groups, and the combined group was better than the control group after treatment, the differences were statistically significant (P < 0.05). After treatment, lactate dehydrogenase, creatine kinase, glutamate aminotransferase, creatine kinase isoenzyme and troponin I in the two groups were significantly decreased compared with those before treatment, and the decrease in the combined group was more obvious than that in the control group (P < 0.05). Conclusion trimetazidine combined with ubiquinone can promote myocardial metabolism and myocardial energy production, reduce cardiac workload, and significantly improve ventricular function and exercise tolerance in patients with alcoholic cardiomyopathy.
[Key words] trimetazidine; ubiquinone; alcoholic cardiomyopathy; ventricular function; exercise tolerance
酒精性心肌病作為心血管内科的一种常见疾病，多是由于饮酒或酗酒史，长期不良生活习惯所导致，常表现为心律失常、心力衰竭、心功能不全，同时还伴有胸闷、气短等明显的临床体征，严重者还导致患者出现心肌梗死、脑卒中等。据文献显示，酒精性心肌病占扩张型心肌病的33.3%左右[1]。近年来，随着酒精性饮品消耗量的明显上升，酒精性心肌病的发病率呈显著攀升趋势，给患者的生命安全带来了严重威胁。有资料显示，缓解酒精性心肌病的关键是对患者的饮酒量进行控制，同时要给予有效的药物来行辅助治疗[2-3]。曲美他嗪作为一种新型的抗心肌缺血性药物，通过对线粒体长链3酮酰酯辅酶A硫解酶的直接抑制，将以脂肪酸代谢为主要的心肌能量代谢变为葡萄糖氧化，进而保护心肌细胞[4-5]。而泛醌是主要存留在生物体中的一种化合物，由于其存在不同数目的侧链异戊烯，再加之人体中的辅酶含量多数是以10为单位，故又将其称之为辅酶Q10。泛醌在人体的呼吸链中发挥着至关重要的作用，不仅影响电子的传递，也对质子的位移产生作用，最终促进细胞代谢并改善呼吸。目前，关于酒精性心肌病的治疗，多集中在其临床体征上，对其联合用药下的心室功能及运动耐量的研究报道不多。本研究通过对酒精性心肌病患者使用曲美他嗪联合泛醌治疗，以期为该病更好的治疗提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取2018年2月～2020年2月我院收治的酒精性心肌病患者114例作为研究对象。所有患者均已被确诊为酒精性心肌病，并伴有不同程度的心力衰竭、心律失常等临床表现，心功能Ⅱ～Ⅲ级，均符合WHO与国际心脏病联盟（LSFC）公布的诊断标准，超声心动图示室壁薄、心脏扩大、心肌弥漫性搏动不强。所有研究对象均排除先天性心脏病、病毒性心肌炎、冠心病及其他各种病因明确的器质性心脏疾病，且患者知情同意，并通过医学伦理委员会的审批。按照随机数字表法将其分为联合组与对照组。联合组57例，其中男30例，女27例；年龄27～42岁，平均（40.1±6.7）岁；饮酒史4～22年，平均（14.5±7.4）年；每日饮酒量64～1480 mL，平均（528.1±22.9）mL；病程18 d～17年，平均（5.1±1.0）年。对照组57例，其中男32例，女25例；年龄29～40岁，平均（38.5±7.2）岁；饮酒史5～24年，平均（16.1±5.8）年；每日饮酒量67～1500 mL，平均（507.3±18.5）mL；病程22 d～15年，平均（6.0±0.1）年。两组研究对象的性别、年龄、饮酒史、每日饮酒量、病程等基本资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 方法
所有病例纳入实验后均进行戒酒、限烟、合理饮食及规律作息、补充维生素及微量元素等基础治疗。对照组给予一般治疗，应用洋地黄制剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）及β受体阻滞剂等常规方法，观察患者的血压和心律，其中曲美他嗪[施维雅（天津）制药有限公司，国药准字H20165167，20 mg/片]，每次20 mg，每天3次，饭前服用。联合组在对照组治疗的基础上加用辅酶Q10胶囊（上海信谊药厂有限公司，国药准字H20169132，10 mg/粒），每次10 mg，每天3次，饭后服用。两组均治疗3个月。随访60 d。
1.3 观察指标及疗效判定标准
观察两组心电图疗效、血浆脑钠肽水平、心室功能（左心室舒张末内径、左心室射血分数、左心室短轴缩短率）、6 min步行试验的变化情况和心肌酶指标改变情况。
1.3.1 心电图疗效 心电图疗效标准[6]，显效：心电图基本正常，无心律失常，T波改变，ST段压低≤0.05 mV；有效：ST压低较前回升≥0.05 mV，阵发性房颤消失或心室律在70～90次/min，偶发房早或室早，心律基本正常；无效：ST段压低≥0.1 mV，频发早搏，新发持续性房颤及各种恶性心律失常。
1.3.2 脑钠肽及心室功能 采用免疫放射法测定脑钠肽水平。采用超声心动诊断仪检测左心室舒张末内径、左心室射血分数。左室短轴缩短率是左心室收缩功能指标参数，若左室短轴缩短率≥25%为左心室收缩功能正常，若左室短轴缩短率<25%为左心室收缩功能受损。
1.3.3 6 min步行试验 具体方法：选择每一患者的每次试验在一天中的相同时间进行。试验开始前，患者在起点静坐20 min，核查有无禁忌证，向患者介绍试验过程，填写记录表。患者以同一起步线出发，开始行走的同时即启动计时器。行走中禁止交谈或跑跳，并尽自己体能往返行走，折返处不停留。监测人员每2分钟报一次时，并记录患者可能发生的气促、胸痛等不良体征表现。结束时标记好停止的地点，记下计数器记录的圈数，统计患者总步行距离。将患者步行的距离划为4个等级：Ⅰ级<300 m，Ⅱ级为300～<375 m，Ⅲ级为375～<450 m，Ⅳ级≥450 m。级别越低心肺功能越差。达到3级与4级者，说明心肺功能接近或已达到正常[7-8]。
1.3.4 心肌酶 检测两组患者乳酸脱氢酶（速率法）、肌酸激酶（速率法）、谷氨酸氨基转移酶（比色法）、肌酸激酶同工酶（琼脂糖凝胶电泳法）、肌钙蛋白I（双抗体夹心免疫法）水平。
1.4 统计学方法
采用统计软件SPSS 18.0对实验数据进行分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，治疗前后自身比较采用配对t检验，组间比较采用独立t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验，单向有序的等级资料采用Mann-Whitney秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组酒精性心肌病患者心电图疗效比较
经Mann-Whitney秩和检验显示，两组心电图疗效比较差异有统计学意义（Z = 6.548，P < 0.05）。
2.2 两组酒精性心肌病患者心肌酶指标改变情况比较
治疗后，两组乳酸脱氢酶、肌酸激酶、谷氨酸氨基转移酶、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白I均较治疗前显著下降，且联合组较对照组下降更明显，差异均有统计学意义（P < 0.05）。
3 讨论
临床资料显示，酒精性心肌病往往是因为患者存在长期大量饮酒史而导致的以心力衰竭、心律失常、心功能不全等为主要特征的非缺血性扩张型心肌病，属于继发性心肌病的一种，患者多以男性为主[9-10]。酒精导致患者机体心肌损害的机制目前尚未完全明晰，大多数学者认为可能是通过多个环节共同损害心肌的结构和功能，进而激活多种神经体液系统[11-12]，如交感神经系统、肾素-血管紧张素系统等，介导心室重塑，进而出现心脏扩大和心力衰竭现象。
随着社会的不断进步及发展，现代生活节奏及生活方式的不断变化，该病的发病率也不断攀升。酒精对机体的心肌细胞的毒害作用较为直接，同时心肌细胞膜的完整性也会受到破坏，损伤严重。另外，由于长期饮酒，很可能出现继发性营养障碍，使得某些营养物质和微量元素严重缺乏，机体的营养平衡也会受到不同程度的影响，再加之过量的酒精及其毒性代谢产物，尤其是乙醛，加剧心脏损害。常规预防酒精性心肌病的方法为戒酒、戒烟，严重者需在此基础上进行药物治疗。目前临床上用于治疗酒精性心肌病的常规药物往往不能达到很好的疗效。因此本研究通过对患者进行曲美他嗪联合泛醌治疗，以期寻找到一种安全、有效的治疗方法。
本研究结果显示，两组心电图改善情况、心室功能相关指标、运动耐量情况及心肌酶指标的改变均有差异，提示，联合用药效果较好。已有基础研究显示，酒精及其代谢产物乙醛通过影响细胞内Ca2+的结合和转运、心肌收缩蛋白合成和信号传导、线粒体呼吸等细胞器功能等途径来干扰细胞器和生物膜功能，包括降低Ca2+通道敏感度，进而影响兴奋、减慢心肌收缩力[13-15]。本研究所用的曲美他嗪可抑制游离脂肪酸代谢，使得产能主要以葡萄糖代谢为主要方式，在冠状动脉病变、心肌供氧不足时，提高氧的利用率，達到缓解或改善心肌缺血症状的目的[16]。同时利用减少细胞内H+、Ca2+的超载，提高乳酸的利用率，减少并抑制细胞酮体的产生，有效缓解缺氧所致的细胞酸中毒，保护心肌细胞。在实验性心肌缺血动物模型中，曲美他嗪可提高动物心肌收缩力，缩小梗死面积；减少中性粒细胞堆积，维持线粒体的正常功能，减少心肌细胞内氧自由基的产生，抑制自由基对心肌细胞的损害，增强心肌细胞对低氧应激的耐受力；抑制细胞内pH值和ATP的降低[17]。泛醌作为一类脂溶性醌类化合物，其可接受一个e和一个H+还原成半醌式[18-20]；再接受一个e和一个H+还原成二氢泛醌。两者连用，起到了很好的配合作用，泛醌对H+的影响促进了曲美他嗪的效果。
综上所述，曲美他嗪联合泛醌治疗酒精性心肌病患者能促进心肌代谢及心肌能量的产生，减轻心脏工作负荷，降低心肌耗氧量，显著改善心室功能及运动耐量，效果明显，值得推广。
[参考文献]
[1] 谢力民，闫瑞，王晓明，等.能气朗联合万爽力对老年酒精性心肌病心力衰竭的临床观察[J].中国实用医药，2016， 11（25）：6-8.
[2] Maisch B. Alcoholic cardiomyopathy：the result of dosage and individual predisposition [J]. Herz，2016，41（6）：484-493.
[3] Leibing E，Meyer T. Enzymes and signal pathways in the pathogenesis of alcoholic cardiomyopathy [J]. Herz，2016， 41（6）：478-483.
[4] Cavar M，Ljubkovic M，Bulat C，et al. Trimetazidine does not alter metabolic substrate oxidation in cardiac mitochondria of target patient population [J]. Br J Pharmacol，2016，173（9）：1529-1540.
[5] Shao L，Ma A，Figtree G，et al. Combination Therapy With Coenzyme Q10 and Trimetazidine in Patients With Acute Viral Myocarditis [J]. J Cardiovasc Pharmacol，2016，68（2）：150-154.
[6] Sokolova OV. The morphological changes in the myocardial tissue after sudden cardiac death from alcoholic cardiomyopathy [J]. Sud Med Ekspert，2016，59（1）：3-6.
[7] Naumova EY. The comparative benchmark analysis of the methods used to verify etiology of myocarditis associated with alcoholic cardiomyopathy [J]. Sud Med Ekspert，2015， 58（5）：17-19.
[8] Sokolova OV，Petrova YA. Forensic medical expertise of sudden cardiac death from alcoholic cardiomyopathy in the subjects having a low ethanol concentration in the blood and urine [J]. Sud Med Ekspert，2015，58（4）：19-22.
[9] Panchenko LF，Moiseev VS，Pirozhkov SV，et al. Blood Content of Markers of Inflammation and Cytokines in Patients With Alcoholic Cardiomyopathy and Ischemic Heart Disease at Various Stages of Heart Failure [J]. Kardiologiia，2015，55（3）：41-48.
[10] Yagmurov OD. The myocardial histo-hematic barrier as a morphological criterion to be used for forensic medical diagnostics of alcoholic cardiomyopathy [J]. Sud Med Ekspert，2015，58（3）：4-8.
[11] Kovalev AV，Bogomolov DV，Kul'bitskii BN，et al. The immunohistochemical study of the structures of the cardiac conduction system in the case of death from alcoholic cardiomyopathy [J]. Sud Med Ekspert，2015，58（2）：30-31.
[12] 段明勤，王麗霞，曹选超，等.辅酶Q10联合曲美他嗪治疗老年酒精性心肌病心力衰竭的疗效[J].中国老年学杂志，2012，32（20）：4379-4381.
[13] Gil KE，Pawlak A，Gil RJ，et al. The role of invasive diagnostics and its impact on the treatment of dilated cardiomyopathy：a systematic review [J]. Adv Med Sci，2016，61（2）：331-343.
[14] Wang Y，Li G，Sun Y，et al. Left Ventricular Strain and Rotation by 2-D Speckle Tracking Echocardiography Identify Early Alcoholic Cardiomyopathy [J]. Ultrasound Med Biol，2016，42（8）：1741-1749.
[15] Kozhevnikova LM，Tsorin IB，Varkov AI，et al. Vascular reactivity and receptor expression of endogenous vasoconstrictor in rats with alcoholic cardiomyopathy and insulation stress [J]. Patol Fiziol Eksp Ter，2015，59（4）：45-57.
[16] Suner A，Cetin M. The effect of trimetazidine on ventricular repolarization indexes and left ventricular diastolic function in patients with coronary slow flow [J]. Coron Artery Dis，2016，27（5）：398-404.
[17] Zhang L，Ding WY，Wang ZH，et al. Early administration of trimetazidine attenuates diabetic cardiomyopathy in rats by alleviating fibrosis，reducing apoptosis and enhancing autophagy [J]. J Transl Med，2016，14（1）：109.
[18] Fotino AD，Thompson-Paul AM，Bazzano LA. Effect of coenzyme Q10 supplementation on heart failure：a meta-analysis [J]. Am J Clin Nutr，2013，97（2）：268-275.
[19] Friebe VM，Swainsbury DJ，Fyfe PK，et al. On the mechanism of ubiquinone mediated photocurrent generation by a reaction center based photocathode [J]. Biochim Biophys Acta，2016，1857（12）：1925-1934.
[20] Siebels I，Dr■se S. Charge translocation by mitochondrial NADH：ubiquinone oxidoreductase（complex I）from Yarrowia lipolytica measured on solid-supported membranes [J]. Biochem Biophys Res Commun，2016，479（2）：277-282.