李丹[1] 汤浩[2]
1 北部战区总医院第二派驻门诊部，辽宁沈阳，110015；
2北部战区空军医院原 体检队，辽宁沈阳，110042
摘要:高脂血症(Hyperlipidemia)，又称“高脂蛋白血症”(Hyperlipoproteinemia)，俗称高血脂，指血脂水平过高，是血脂异常(Dyslipidemia)最常见的形式。近年来高血脂发生率逐年上升，高血脂不仅是高血压、心梗、冠心病等心血管疾病的重要危险因素，还将加速胰腺炎、糖尿病、肝硬化等疾病的进程。因而，在心血管疾病治疗中如何合理科学的进行降血脂药物治疗，加强血脂水平控制显得十分必要。降血脂药物是对降低机体血浆甘油三酯(Triglyceride, TG)及(或)胆固醇(Cholesterol，Ch)药物的统称。本文通过降血脂药物分类、发展、合成的文献信息，综述该类药物的研究进展，对目前降血脂药在临床应用进行评价，对临床科学合理用药提供参考。
关键词:高脂血症；降血脂药物；研究进展；
中图分类号：R972
1、降血脂药物分类及合成路线
心脑血管疾病是目前人们生命健康最大的威胁因素，全球每年因为心脑血管疾病死亡的人口数目约有1200万［1］。已有多项临床试验表明，高脂血症与心脑血管疾病之间关系较为紧密。具有血清总胆固醇(Total cholesterol，TC)或甘油三酯(TG)水平过高或血清高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平过低三个因素的疾病称为高脂血症。高脂血症是动脉硬化的危险因素，常引起严重的心脑血管并发症，对人类健康造成极大危害。据文献记载［2］，降低胆固醇水平即便在没有明显的冠心病(CHD)指征的病患下也会利于降低心脑血管疾病的发生率。因而，发现安全性、疗效性均高的降血脂药物将会成为长期研究的课题［1-2］。
现在临床上使用的降血脂药物，按照药物作用机制，可以分为他汀类、贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂五大类。
1.1他汀类
胆固醇的合成过程复杂，有将近三十步酶促反应，可将胆固醇的合成过程分为三个阶段:1、由β-羟基-β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)经羟甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA reductase)催化生成甲羟戊酸(mevalonic acid，MVA)；2、由甲羟戊酸经一系列反应生成鲨烯；3、鲨烯进入微粒体环化生成胆固醇[3]。理论上讲抑制胆固醇合成过程中的任何一步都能达到抑制胆固醇升高的目的。但是，抑制后面的步骤往往会导致甾醇中间体的积累而导致严重的副反应，因此选择性抑制胆固醇合成的起始步骤成为了较好的选择，HMG-CoA还原酶是作用于胆固醇合成初始步骤的重要限速酶，寻找此酶的有效抑制剂成为了人们关注的热点[4]。
他汀类药物即三甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶抑制剂，也即胆固醇生物合成酶抑制剂，是细胞内胆固醇合成限速酶，其机制是可以竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速酶HMG-CoA还原酶，从而降低体内内源性合成的胆固醇水平。其特点是高选择性，治疗准确，且明显降低LDL中的胆固醇水平，并且提高HDL中胆固醇水平，使胆固醇的形式从有害到无害。这对冠心病的防治非常有益，是目前临床上应用最广泛的一类调脂药物。现已有多种他汀类药物可供临床选用:(1)阿托伐他汀(Atorvastatin)、(2)洛伐他汀(Lovastatin)；(3)辛伐他汀(Simvastatin)、(4)普伐他汀(Pravastatin)、(5)氟伐他汀(Fluvastatin)、(6)赛伐他汀(Cerivastatin)、(7)匹伐他汀(Pitavastatin)等。
阿托伐他汀通过抑制肝脏内的羟甲基戊二酰辅酶 A还原酶和胆固醇的合成，来降低血浆中脂蛋白及胆固醇的水平，亦能通过增加肝细胞表面LDL受体的数量来促进低密度脂蛋白的摄取、分解和代谢，进而达到调节血脂的目的。氟伐他汀是第一个化学合成的他汀类降胆固醇药物，为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。氟伐他汀结构相对比较简单、作用具有选择性和不良反应发生率低，是一种优良的降血脂药。新型他汀类降血脂药物——匹伐他汀钙，对于HMG-CoA还原酶抑制作用强，呈现出肝细胞选择性，同时具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点，被誉为“超级他汀”。临床实验研究表明，无论是对于疾病的预防还是治疗角度，他汀类降血脂药物的合理应用，可降低心血管不良事件发生[6]。
就目前资料看，他汀类降血脂药物总体治疗的安全性是可靠的。患者耐受性良好，药物不良反应发生率较低[7]。他汀类药除降脂作用之外，还可通过抗氧化应激、抑制机体炎症反应等方式起到抗血栓、改善内皮功能、调节免疫反应的作用[8]。
1.2贝特类
贝特类明显降低升高的TG,升高HDL-C,降低TC和LDL-C,也降低升高的脂蛋白a[Lp(a)]和纤维蛋白原。对大多数原发性和继发性高脂血症有效,特别对高TG和/或HDL-C缺乏者有益。对糖尿病病人,尤其非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)(多有升高的纤维蛋白原)有益[9]。合用贝特类和他汀类并未增加肌病危险,事实上,应用贝特类很少出现横纹肌溶解,且主要出现于肾功能不全大剂量应用时。其他应用贝特类有益者为:仅HDL-C缺乏者,继发于肾功能不全的脂质紊乱,心脏手术后的脂质紊乱。已有事实证明[10],贝特类能延缓动脉粥样硬化进程,减少发生冠心病(CAD)危险。此类药物主要包括：(1)氯贝特(Clofibrate)、(2)利贝(Lifibrate)、(3)苯扎贝特(Bezafibrate)、(4)非诺贝特(Fenofibrate)、(5)吉非罗齐(Gemfibrozil)等。
氯贝丁酯属氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，通过降低极低密度脂蛋白，达到降血脂的目的，但其降血脂作用的机制尚未完全明了，可能涉及抑制肝脏脂蛋白特别是极低密度脂蛋白的释放和胆固醇合成，改变肝脏甘油三酯合成，加强脂蛋白酯酶的作用，增加固醇类分泌并从粪便中排出，以及增加循环中甘油三酯极低密度脂蛋白的清除。其降甘油三酯作用比降胆固醇作用明显。氯贝丁酯是临床上应用最早的一种贝特类降血脂药物，因为副作用较多已基本淘汰。由于氯贝丁酯的副作用较强，所以在此基础上开发出了氯贝丁酯的衍生物苯扎贝特，降血脂效果较氯贝丁酯好。
非诺贝特主要用来降低有心血管疾病风险的患者的胆固醇水平，与其他贝特类药物一样，非诺贝特可降低低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)水平，并且能升高高密度脂蛋白(HDL)水平和降低TG水平[11]。吉非罗齐属于纤维酸类型的降血脂药物。降血脂的原理为激活脂蛋白脂肪酶这个负责分解胆固醇的酶[12]。脂蛋白脂肪酶通常从VLDL或LDL上切下一个甘油三酸酯分子，留下脂蛋白。还能抑制脂肪组织释放脂肪酸，并抑制肝脏分泌甘油三酸脂，从而使得大量胆固醇都从胆汁里面被排放掉，有效降低胆固醇水平[13]。
1.3烟酸类
烟酸最早作为B族维生素用作营养添加剂，而大剂量的烟酸通过减少脂质的生成和促进其分解而具有明显调脂作用。烟酸在体内转化成烟酰胺，后者是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸膦酸(NADP)的前体物质，NADH和NADP是脂质代谢尤其是脂肪酸合成及β氧化所必需的辅酶，从而影响机体的脂质代谢。烟酸抑制脂肪组织内的甘油酯酶活性，抑制脂肪组织的动员，从而减少肝脏VLDL的合成；增强脂蛋白脂酶(LPL)的活性，促进血浆TG的水解，降低VLDL浓度，使VLDL向LDL的转化减少，从而降低总胆固醇和LDL-C。从现有资料看，在冠心病的防治中烟酸虽不能取代他汀类药物，但可作为他汀类药物的有益补充[14]。在高密度脂蛋白动脉粥样硬化治疗研究(HATS)[15]中，烟酸与他汀类药物联合治疗可有效降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建术的比例。有研究证实[16]冠心病合并HDL-C降低的患者在使用他汀类药物治疗的基础上加用烟酸缓释药，可阻止颈动脉内膜中层厚度的，提示在他汀类药物治疗的基础上加用烟酸有延缓冠心病患者动脉粥样硬化进展的作用。
总之，烟酸具有全面而独特的调脂功效，其缓释药型的问世提高了药物的安全性和耐受性。随着研究的不断深入，烟酸在调脂治疗和动脉粥样硬化疾病防治中的地位将得到进一步明确。
1.4胆固醇吸收抑制剂
胆固醇代谢的稳态平衡人体内胆固醇代谢(合成、吸收和清除)的稳态平衡，可影响到人血中胆固醇的水平。经过一系列的反应，游离胆固醇、胆盐以及磷脂共同形成微团，通过胆汁分泌排入肠道。当饮食中的胆固醇被微团乳化后，便与原先存在于微团中的肝脏分泌的胆固醇一同被小肠上皮细胞吸收。而微团中的胆盐有1-2%通过粪便排出体外实现胆固醇的清除，约98%通过经典的胆汁酸肠肝循环，被回肠吸收重新进入肝脏[17]。胆固醇的生物合成和肠道吸收对于维持肝脏的胆固醇储量，以及体内胆固醇代谢的稳态平衡都至关重要。已有研究显示，小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血液循环中LDL-C的水平[18]。肠粘膜吸收胆固醇的过程非常复杂，但位于小肠粘膜刷状缘的一种特殊转运蛋白NPC1L1起到至关重要的作用。胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。而肝脏胆固醇储量的降低，导致肝细胞表面LDL受体的表达增多，从而进一步增加血液中胆固醇的清除；此环节与他汀类药物的作用机制殊途同归。依折麦布(Ezetimibe)是目前已经上市的一种胆固醇吸收抑制剂。初步研究显示，该药能够使小肠吸收胆固醇的数量降低50%以上[19]。已有研究表明[20-21]，有一种基因多态性位点可使NPC1L1蛋白表达增加，进而使胆固醇吸收增多，并升TC和LDL-C水平。
依折麦布几乎不经细胞色素P450酶系代谢，很少与其他药物相互影响，这一药理学特性成为其良好的安全性和耐受性的重要保障。在选择性抑制胆固醇吸收的同时，依折麦布并不影响小肠对TG、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收[22-23]。
1.5胆酸螯合剂
此类药物口服不易吸收，主要是通过在肠道内与胆汁酸结合，阻碍胆汁酸的重吸收，干扰胆汁酸肠肝循环，促进胆固醇排泄[24-25]。该类药物的代表有考来烯胺、考来替泊、降胆葡胺等；常见的不良反应有腹胀、轻度恶心及便秘，可通过缓慢增加剂量，服药期间大量服用可溶性纤维素，以及服用减少肠道气体的药物，可减少上述不良反应，而且能使血浆LDL-C下降更明显。又因其可干扰肠道对某些药物的吸收，故口服其他药物时，应在此类药物前1h或后3h服用。
消胆胺作为一种胆酸盐螯合树脂已经得到了广泛地使用，因其不被吸收，不进入全身循环而安全性较高；但是服用剂量过大(5-24g/d)并且药物伴随着氨臭味，使者依从性较差。胃肠道副作用如消化不良、便秘、恶心等，给长期用药带来困难[26]。用离子交换树脂治疗高脂血症和防治动脉粥样硬化，其效果已经被长期的临床实践所证实。为克服药物的副作用，许多研究机构和学者进行了无数次的尝试。现今对胆酸及胆酸盐螯合剂的作用机制已有了进一步的认识:亲合吸附可以大大增加其对胆酸阴离子结合的选择性。新一代的胆酸螯合树脂的优势已经越来越明显。
2小结
基于我国降血脂药物的应用及研发现状来看，我国降血脂药物的市场及研发均处于起步状态，这种形势下,发展非专利降血脂药物、发展降血脂中成药制剂，是以后对于降血脂药物研究的主要方向。此外，由于老龄化进程的加快，高脂血症患者人数也在逐年上升，降血脂药物市场将会继续繁荣.但目前我国所用降血脂药物很大一部分为国外所产,随着药学技术迅速的发展及国家对新药创新的鼓励，未来加强新型降血脂药物研发，加大国产降血脂药物的生产量，取代进口降血脂药物，或许是一种趋势。
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