刘勤 王璐 张红宇
云南省食品药品监督检验研究院 云南 昆明 650011
摘要：醒脑静注射液是临床常用的中成药急救药品，其主要成分有麝香、冰片、栀子、郁金等，具有良好的醒脑开窍、清热凉血、解毒止痛等功效。本文就醒脑静注射液的安全性标准现状、药理作用、不良反应等方面展开综述，以期为今后的安全用药、深入研究和开发利用提供参考。
关键词：醒脑静注射液；安全性检查；药理作用；不良反应
醒脑静注射液是临床常用的中成药急救药品，属于医疗保险和农村医疗保险支付比例较高的中药注射剂。它依照我国著名的中成药安宫牛黄丸的组方提取而成，其处方为麝香7.5克、郁金30克、冰片1克、栀子30克，具有良好的醒脑开窍、清热凉血、解毒止痛等功效[1]。醒脑静注射液临床常用作治疗高热昏迷、颅脑外伤、脑炎、中毒性脑病等症。现将其安全性标准现状、药理作用、不良反应等方面展开综述
1、醒脑静注射液安全性标准现状
目前国内生产醒脑静注射液的厂家有三个，即无锡济民可信山禾药业股份有限公司，河南天地药业股份有限公司及大理药业有限公司，其中无锡济民和大理药业的产品市场占有量比较大。醒脑静注射液目前执行的药品质量标准是国家药品监督管理局国家药品标准WS3-B-3353-98-2003，其标准规定中收载的安全性检查项目仅有无菌、热原和异常毒性3项，与药理安全性检查相关的其他检查项如过敏、降压、溶血与凝聚等无收载[2]。
醒脑静注射液的质量标准产生于九十年代，使之与安全性直接相关的标准处于低水平状态。近年来，中药注射剂不良反应的报道逐年增加，国家对中药注射剂的安全性特别重视，并在现行《2015版药典》附录“中药注射剂安全性检查法应用指导原则”中明确了中药注射剂的安全性检查应该包括热原、异常毒性、降压物质、过敏反应物质、溶血与凝聚等项[3]。作为静脉注射用药，醒脑静注射液的现行药品质量标准中却未规定以此相关的“过敏反应物质”、降压反应物质”和“溶血与凝聚试验”检查项目，加上醒脑静注射液为急症用药，考虑到其用药人群的特殊性，更加有必要对醒脑静注射液的安全性检查进行深入研究。所以在对其做“过敏反应物质”、“降压反应物质”和“溶血与凝聚试验”研究的同时，还应该对现行标准中已收载的安全性检查项目“无菌、热原和异常毒性”进行标准提高。
中药注射液来自中药提取物，中药材成分的复杂性本身使得中药注射液的成分复杂，蛋白质多肽多糖复合物等一些大分子物质作为完全抗原，可直接激活机体免疫系统导致过敏反应。在注射剂制备过程中加入的一些附加剂也可能导致过敏发生，有实验研究表明常用作注射液助溶剂的吐温-80是导致动物过敏反应的原因之一[4、5]，而醒脑静注射液所用的助溶剂正是吐温-80，因此，寻找导致醒脑静注射液中引起过敏及类过敏的物质值得探索研究。
安全、有效、质量可控是药品的基本属性，目前监管药品质量的唯一标准就是国家颁布的国家药品标准，我们只有通过对现有标准的不断提高和完善才能更好的对药品市场进行监管。近年来，我国陆续发生的齐二药事件、鱼腥草注射液事件、香丹注射液事件、甲氨蝶呤事件等重大事件，使公众以及药品质量工作者对药品的安全性问题有了更深的认识，但在关注药品安全性的同时，我们也应该对药品的有效性有深入的认识。化学药品由于成分单一、疗效确切，有效性指标往往能在临床前得到较好的研究，而中药特别是治疗急性和重症疾病的中药注射剂（比如醒脑静注射液），如果有效性得不到保证，那么轻则贻误病情，重则闹出人命。因此，关注中药质量标准中的有效性指标是十分重要的[6]。
2、关注醒脑静注射液生物活性检测
中药具有成分复杂多变、活性成分多、药效成分和毒性成分不甚明确等特点[7、8]。从各级标准所载中药质量标准内容可看出，自1953年第一版中国药典发行至今，随着现代分析手段的大量应用，中药质量控制水平有了巨大的飞跃，目前绝大多数中药质量控制主要采用理化分析方法。近年来，随着中药指纹图谱检测方法的推广，使其质量控制由单一成分分析向综合与单一成分相结合的分析方向全面发展。尽管中药质量控制水平发展很快，但仍存在一些共性问题。例如，在质量控制中重要指标即含量测定指标的选择上，本应以药品的功能主治及所含成分为主要依据，以尽量体现所测指标与药物安全。中药及其制剂的质量需要通过真正反映其安全性及有效性的成分表现出来[9]，一旦脱离了这两点，其质量标准的制定就会偏离方向。此外，如何科学的提高中成药的疗效及更好地开发疗效肯定的中成药，迫切地需要找到一种直接反映中药药效的生物活性测定方法，这也将是中药现代化研究的重点之一[10]。
生物活性测定法是以药物的生物效应为基础，以生物统计为工具，运用特定的实验设计，测定药物有效性的一种方法，从而达到控制药品质量的作用[11]。中药的药材来源广泛、多变，制备工艺复杂，使得中药制剂的质量控制相对困难，此外，中药含有多种活性成分和具有多种药理作用，因此，仅控制少数成分不能完全控制其质量和反映临床疗效。为了使中药的质量标准能够更好地保证每批药品的临床使用安全有效，有必要在现有含量测定的基础上增加生物活性测定法，以综合评价其质量[12]。
在醒脑静成分中，麝香分天然麝香和人工麝香，而麝作为国家一级保护动物又使得天然麝香的产量极为稀少，冰片又分为合成的和天然的。经过了解，目前国内生产醒脑静注射液的三个厂家中，药材使用上，无锡济民使用了天然麝香和冰片，大理药业和河南天地使用了人工麝香和合成冰片，是否进而会给其有效性带来略微的差别不得而知。所以，对于醒脑静注射液这个治疗急性和重症疾病的中药注射剂在现有含量测定的基础上增加生物活性测定研究很有必要。
3、药理作用
近年采用现代科研方法研究表明醒脑静注射液能够透过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统，能有效降低血脑屏障通透性，起到调节中枢神经、保护大脑、减轻脑水肿和改善微循环等作用。
3.1对中枢神经系统的双向调节作用 醒脑静注射液对中枢神经系统具有小剂量兴奋、大剂量抑制的作用。基础研究表明：小剂量醒脑静注射液可明显增加小鼠的自由活动次数，能拮抗戊巴比妥钠诱导小鼠的睡眠时间，拮抗吗啡的呼吸抑制作用；大剂量能减少小鼠的自由活动次数，拮抗士的宁所致小鼠惊厥、抑制小鼠电惊厥的发生率，这种作用与有效成分麝香酮有关[13~14]。此外、所含栀子具有脱水、利尿、降低脑水肿的作用；同时冰片、麝香还有兴奋呼吸中枢、提高动脉血氧分压( PaO2) 、降低二氧化碳分压( PaCO2 )、改善血气的作用[15~17]。另外，醒脑静对昏迷患者有明显的苏醒作用。
3.2脑保护 张晓红等[18]研究表明：醒脑静能增加大脑对各种脑损伤因子的耐受性，可有效降低脑梗死后炎症因子对脑组织的损伤促进大脑的修复。
3.3清除氧自由基(OFR)、抗氧化作用 天津市急救医学研究所研究醒脑静注射液清除OFR及对大鼠局灶性脑缺血的神经保护作用，研究结果提示醒脑静注射液是一种很好的OFR清除剂，尤其对O H÷的清除作用最强。但是醒脑静注射液的抗氧化特性未见有临床研究的相关报道，笔者认为醒脑静注射液清除 OFR 和抗氧化作用的基础研究有利于临床对该药药理作用的认识和进一步研究[19]。
3.4对神经细胞凋亡的影响 天津市急救医学研究所在大鼠MCAO模型中发现，局部缺血3小时, 大鼠海马组织切片经特殊染色有标志性细胞凋亡的表现。在大鼠MCAO模型上连续7日腹腔注射醒脑静注射液(20ml·kg- 1·d- 1) ，电镜观察显示海马组织神经细胞的凋亡明显减少。因而有力地说明该药可以干扰或是减缓MCAO大鼠神经细胞凋亡的进程。
其机制尚可能与清除OFR、阻滞钙离子内流以及改变兴奋性氨基酸的水平等有关[20]。
3.5对呼吸系统的影响 杨明等人[21]通过对麻醉的SD大鼠经呼吸换能器与耦合放大器相连于RM-6000四道生理记录仪，测定其给醒脑静注射液药前后正常的呼吸频率及振幅，实验组大鼠给药前后相比，单位时间内呼吸频率及振幅均无显著性差异，实验组与 NS 组相比也无显著性差异。另外，对其呼吸节律观察未见异常。
3.6减轻脑水肿 脑水肿治疗的首要原则就是稳定血脑屏障，维持血脑屏障正常的通透性，以防止渗出物大量流入组织间隙或者细胞间隙[ 22]。刘亚敏等[ 23]发现麝香配伍冰片可有效降低脑缺血再灌注后脑含水量及血脑屏障的通透性，对血脑屏障结构具有一定的保护作用。冰片不仅能够提高血脑屏障的通透性，同时也能降低病理性开放的血脑屏障通透性，减少血脑屏障损伤，尽可能维持、稳定、修复损伤的血脑屏障，保持内环境的稳定，进而减少脑组织的损伤[ 24]。
3.7改善脑微循环 临床和动物实验表明不论是与对照组比较还是治疗前后自身比较，醒脑静均能降低全血比黏度，血浆比黏度，血栓长度、湿质量、干质量，红细胞电泳时间，而且与其他改善循环、降纤药合用效果更好[25]。
5 不良反应
刘宏明[26]等总结了醒脑静注射液(ADRs)的病例报道，临床表现以变态反应为主如皮疹、过敏性休克、一般过敏反应以及精神症状和药物热为主，呼吸系统损害最多 , 其后依次为皮肤及其附件损害和全身性损害、神经系统损害、心脑血管系统、消化系统损害。蒋云、张彩林等对儿童醒脑静注射液不良反应进行了研究，苏州大学附属儿童医院使用醒脑静注射液出现不良反应的患者做了统计，15例中，发生皮疹1 0例，过敏样反应2例，过敏性休克、抽搐、呕吐、咳嗽各1例[27-28]。甄娜[29]经统计收集到符合要求的13种医药期刊中的文献15篇共计20例运用醒脑静注射液的患者，将ADR涉及患者性别年龄用药情况发生时间累及器官或系统和临床表现进行统计分析，醒脑静注射液ADR的类型中，呼吸系统损害居ADR的首位，其次为心血管系统一般损害，皮肤及其附件损害和全身性损害、交感副交感神经系统损害也常见，另外还有中枢和外周神经系统损害和胃肠系统损害其他[30]。
醒脑静注射液为新型中药复方制剂，因为其独特的药理活性得以在临床上广泛应用，并为中医院急诊必备药物。然而，中药具有成分复杂多变、活性成分多、药效成分和毒性成分不甚明确等特点，中药的药材来源广泛、多变，制备工艺复杂，使得中药制剂的质量控制相对困难。此外，中药含有多种活性成分和具有多种药理作用，因此，仅控制少数成分不能完全控制其质量和反映临床疗效。有关醒脑静注射液的质量控制研究在目前来说仍处于初级阶段，为了使醒脑静注射液的质量标准能够更好地保证其临床使用安全有效，应对其质量控制做进一步的深入研究。
中药注射剂是以中医药理论为指导，采用现代的科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂。由于效果肯定又价格较为低廉，中药注射剂有着西药不可替比例占52.33%，远大于其他剂型，其出现不良反应的前十位药品中，注射剂占7种同样2007年广州市中药不良反应的799例报告中，注射液占83.35%，不良反应排名前十位的药品均为中药注射液，据中国药学会对国内药物不良反应病例分析，中药不良反应所占比例仅次于抗生素。随着国家食品药品监督管理局对中药注射剂安全性再评价工作全面开启，寻找并总结中药注射液不良反应的原因，对于指导药品生产临床安全合理用药具有十分积极的意义。
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