刘媛
连云港康乐药业有限公司,江苏连云港 222100
摘要：利用化学反应平衡运动原理，对对乙酰氨基酚的生产工艺进行了改进。在产品产量和质量符合现行《中国药典》的前提下，原料冰醋酸的消耗量明显降低，不仅为厂家创造了良好的经济效益，同时也产生了较好的社会效益。
关键词：对乙酰氨基酚；稀醋酸；生产工艺
0.引言
对乙酰氨基酚的化学名称是“4＇-羟基乙酰苯胺”，商品名是扑热息痛。它属于乙酰苯胺类解热镇痛药,对乙酰氨基酚的解热镇痛作用与阿司匹林相似，几乎没有抗炎、抗风湿的作用，对血小板和凝血时间无明显影响，对胃肠道无明显刺激。它适用于不适合阿司匹林的病人,它是世界上使用最广泛的药物之一。1878年莫尔斯首次合成了对乙酰氨基酚，1893年沃姆林首次将其用于临床。在美国，1955年成为非处方药，中国在50年代末开始生产，对乙酰氨基酚有很多合成的方法，但核心方法还是制备对氨基苯酚。对氨基苯酚来说，它是通过各种合成路线制备对乙酰氨基酚的常用中间体。目前，国内许多制药原料生产厂家都在采用文献法生产对氨基苯酚（p-aminophenol）。改进后，通过对氨基苯酚与冰醋酸的酰化反应得到粗品，产品经过精制和提纯得到成品，其反应方程式如图1所示：
.png)
对乙酰氨基酚的制造商们正在认真考虑如何降低对乙酰氨基酚市场的生产成本。通常来说，原料药生产企业对生产成本的研究主要集中在原料质量、生产工艺路线和工艺参数控制等方面，很少关注其在生产过程中的副产品稀醋酸的充分利用。通过生产实践，发现现有生产工艺存在明显的缺点：反应副产物中稀醋酸含量高（5%以上，g/g），导致原料冰醋酸不能得到充分利用。为了提高冰醋酸的利用率，我们根据化学平衡移动原理的实际情况，设计了稀醋酸酰化的生产工艺，对氨基苯酚:稀醋酸:母液:冰醋酸的投料质量配比为1:1:1:0.4。这样，冰醋酸的用量比例从1降到0.4，降低了生产成本。具体工艺路线如下：首先将稀醋酸和母液与对氨基苯酚酰化。一段时间后，加入冰醋酸使反应完全。然后制备粗的扑热息痛，精制后得到成品，质量符合《中国药典》的要求，具体生产过程如下：
1.材料和设备
1.1材料
对氨基苯酚（江苏某化工有限公司，符合GB/T 21892-2015对氨基苯酚质量标准）、冰醋酸（江苏集团有限公司，符合GB/T 1628-2008工业冰乙酸质量标准）、药用脱色活性炭（符合内控标准）、焦亚硫酸钠（符合Hg/t2826-2008标准）。
1.2主要设备
酰化反应釜（3000l，江苏，无锡公司），冷凝器管式（山东，淄博公司），离心机（ss1000三足式离心机），脱色罐（3000l，江苏，无锡公司），压滤器非标设备，结晶罐（3000l江苏无锡公司）、气流干燥机（FG系列、浙江、杭州公司）等。
2.方法
2.1酰化
(1)酰化生产工艺
将冰醋酸及其母液（醋酸含量48%～55%，g/g）置于酰化反应釜中。搅拌后，将混合物放入对氨基苯酚（冰醋酸：母液质量比：对氨基苯酚=1:1:1）。加热至沸腾后，控制反应温度3h，然后缓慢升温至120摄氏度并保持2h，最终反应温度达到138-140摄氏度。取样测定结束时，试验合格后加入0.75份冷却稀醋酸，温度降至20摄氏度以下。然后用离心机过滤，用水冲洗，直到没有酸味，得到了对乙酰氨基酚粗品。
（2）改性酰化工艺
将稀醋酸（乙酸含量：48%-55%，g/g）和母液（乙酸含量：48%-55%，g/g）放入酰化反应釜。搅拌后，混合物被放入氨基苯酚，加热至沸腾后，控制温度3小时，然后缓慢升温至120摄氏度并保持2小时。加入原料配比：对氨基苯酚：稀醋酸：母液：原料=1:1:1:0.4），最终反应温度138摄氏度。试验合格后，加入0.75份冷却稀醋酸，降温至20摄氏度以下，用离心机过滤，用纯化水冲洗至无酸味。
2.2精炼
在脱色罐中，将粗品加热至接近沸点，将粗品放入脱色罐，加入浸泡在水中的脱色活性炭。用稀醋酸调节pH值至4.2-4.6，煮沸10min，经压滤机过滤后在结晶罐中结晶，压滤时加入抗氧剂焦亚硫酸钠。用冷却水冷却至25摄氏度后，继续用冰却水冷却至15摄氏度以下，结晶。用离心机过滤，在纯化水洗涤两次，水：粗品：活性炭：焦亚硫酸钠的比例为：5：1:0.05-0.08:0.01。
2.3干燥
精制的对乙酰氨基酚在气流干燥机进行干燥，得到对乙酰氨基酚干燥产物。
2.4包装
干燥的对乙酰氨基酚按25kg/桶进行装桶。
2.5质量检验
本研究生产的产品主要进行性能、熔点、鉴别、酸度、含量测定等项目的检验。
（1）性质
本品为白色结晶或结晶性粉末，无味，本品溶于热水或乙醇，溶于丙酮，微溶于水。
（2）熔点
本产品的熔点为168-172摄氏度。
（3）标识
本品的红外吸收光谱应与对照品（光谱图131）一致。
（4）酸度
取本品0.10g，加水10ml溶解，依法测定（药典第四部通则0631）。pH值应在5.5-6.5之间。
（5）含量测定
取本品约40mg，精密称定，置250m量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液50ml溶解，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，根据C8H9NO2（E1%1cm）的吸收系数为715，根据干燥产物的C8H9NO2含量应为98.0%-102.0%。
3．结果
3.1产量
为了避免偶然因素的影响，并及时利用生产出的稀醋酸，采用改进工艺与传统工艺交替投料生产的方法进行批量生产。原料氨基酚每次投料量为1000kg（折纯后）。其他物料按上述比例投入生产，每生产8批，计算相同投料量，同时计算平均收率，并对差异进行了分析。结果表明，改进工艺生产的产品收率与传统工艺相近，无显著性差异，得出结论：氨基苯酚对原材料的利用率基本相同，氨基苯酚的参与率基本相同。
3.2试验结果
为了减少中心实验室的工作量，更快地获得测试结果，产品的性能、熔点和酸度由生产车间中间体实验室进行测试。公司中心分别在红外分光光度计和UV可见分光光度计进行了鉴别和含量测定，结果表明，改进工艺和传统工艺生产的产品质量均符合要求，无不合格项。
4．结语
对氨基苯酚与冰醋酸酰化制备Alps反应是可逆反应，可以用以下公式表示：MA（g）+Nb（g）=PC（g）+QD（g）。开始时，由于产物浓度较低，采用稀醋酸使反应向正方向发展。当反应趋于平衡时，冰醋酸开始工作，反应物浓度增加，反应继续向正方向运动，达到新的平衡，如图2所示。
.png)
改进后的工艺充分利用了传统工艺的副产品稀醋酸，大大降低了冰醋酸的消耗量，节约了成本，提高了产品的市场竞争力。虽然产品按现行《中国药典》进行检测，各项指标均符合要求，但开始时反应物浓度降低可能会导致新的副反应发生以及会产生新的杂质，这种新工艺需要进一步的研究。
参考文献:
[1]国家药典委员会. 中华人民共和国药典（二部）［M］.北京：中国医药科技出版社，2015:318-319.
[2]陈光勇,陈旭冰,刘光明.对乙酰氨基酚的合成进展[J].西南国防医药，2007，17（1）:114-117.