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抗甲亢药物临床应用进展

发表时间：2020/10/20 来源：《医师在线》2020年7月14期作者：谢宗有

[导读] 抗甲亢药物临床应用进展

　　　谢宗有
（广西防城港市第一人民医院；广西防城港538021）
　　　
摘要：抗甲亢药物治疗甲亢具有安全、简便的特点，对Graves病的抗甲状腺药物治疗时，除甲状腺危象、妊娠前3个月、对甲巯咪唑治疗反应差且拒绝进行手术治疗、放射碘治疗以外，患者均应采用甲巯咪唑治疗，β受体阻滞剂具有改善患者特定症状的作用。
关键词：甲亢；抗甲亢药物；甲巯咪唑；丙基硫氧嘧啶；β受体阻滞剂
　　甲状腺功能亢进症（甲亢）为甲状腺高功能状态或多因素引起甲状腺激素分泌过多而引起的综合征。甲亢为自身免疫性疾病，其对人体具有全方位的影响，可引起循环、神经、血液等系统及心脏、卵巢、肠道、眼睛等重要脏器受到影响，患者表现为激动、心肌、多汗、畏热、消瘦、多食等高代谢症候群，其血管及神经兴奋性增强，出现眼突、手颤、颈部血管杂音、甲状腺肿大等特征。本文对当前常用的抗甲亢药物的临床应用作一综述。
1.硫脲嘧啶类抗甲状腺药物
此类药物以丙基硫氧嘧啶为代表，该药物对外周组织中的一碘酪氨酸转化为三点甲状腺原氨酸具有抑制作用，阻止碘化酪氨酸与酪氨酸碘化，进而对甲状腺素的合成发挥抑制作用。丙基硫氧嘧啶的半衰期为2h，因此其作用时间相对较短，根据病情严重程度需要每日用药2-3次，通常为150-450mg分为3次口服。待临床症状改善、甲状腺功能恢复后，减量为50mg bid、tid维持。
　　丙基硫氧嘧啶用药过程中可能出现恶心疲乏、食欲减退、腹痛腹胀、尿色加深、黄疸、痒疹等副反应，出现这些不良反应时需要停药并对血象、肝细胞完整性进行检查。丙基硫氧嘧啶60%在肝代谢，因此严重肝功能损害者禁用，治疗过程中当发现转氨酶水平较正常水平升高2-3倍，7d内复查无改善者应停止用药。赵洪琼等[2]发现，丙基硫氧嘧啶的风险主要集中在血液系统损伤、血管炎、严重肝肾损伤。
　　丙基硫氧嘧啶可经胎盘、乳汁排出，因此孕妇慎用，哺乳期妇女禁用；相对于胎儿致畸风险及达到优化妊娠结局，丙基硫氧嘧啶是妊娠早期合并甲亢的首选药物。刘文杰等[3]对妊娠合并甲亢不同剂量的治疗效果进行了探讨，对高剂量组给予丙基硫氧嘧啶300mg/d，对低剂量组给予丙基硫氧嘧啶150mg/d，发现治疗后高剂量组的治疗总有效率(92.0％)高于低剂量组(77.3％)，妊娠期剖宫产、早产、妊娠期高血压、心力衰竭、重度子痫及胎儿窘迫、新生儿甲亢、低体重儿等发生率均低于低剂量组，该研究同时发现高剂量组的ALP、GGT、TBIL、ALT和AST水平增高，TSH、FT4、FT3、TT4、PT、TT、FIB和DD水平降低。提示高剂量丙基硫氧嘧啶治疗妊娠合并甲亢可控制甲亢，改善患者的高凝状态，改善母婴结局，但丙基硫氧嘧啶主要为肝代谢，治疗期间应密切关注肝功能指标。而胡鸣[4]则发现，低剂量（起始剂量200mg/d，1个月后100mg/d，维持剂量25mg/d）治疗妊娠合并甲亢可满足抑制甲状腺功能的要求，还能减少肝功能损伤，减少妊娠不良反应，改善妊娠结局，其效果优于常规剂量（起始剂量300mg/d，1个月后改为200mg/d，维持剂量50mg/d）。
2．咪唑类抗甲状腺药物
咪唑类以卡比马唑、甲巯咪唑为代表。甲巯咪唑对甲状腺组织中碘、过氧化物酶的氧化、有机化以及耦联等具有抑制作用，可减少甲状腺素的合成从而发挥治疗效果。卡比马唑口服后可快速转换为甲巯咪唑，从而发挥治疗效果。就甲巯咪唑的适应证方面，除了对该药物治疗的反应差、甲状腺危象、妊娠前3个月、接受手术治疗的患者以外，其余患者都应使用甲巯咪唑进行治疗。
　　不推荐优先使用丙基硫氧嘧啶的原因在于后者可能会引起肝功能损害甚至肝衰竭，当前尚未发现关于服用甲巯咪唑引起致命性肝衰竭的报道，但是有大量关于丙基硫氧嘧啶引起严重肝损伤的报道。一项纳入28项随机对照试验、共计3181例甲亢患者的Meta分析[5]显示，丙基硫氧嘧啶的肝损伤发生率高于甲巯咪唑的肝损伤发生率，且丙基硫氧嘧啶引起的ALT、AST、ALP、TBil变化值高于甲巯咪唑引起的肝功能指标变化。与丙基硫氧嘧啶相比，咪唑类药物口服后经胃肠道吸收，半衰期约3h，具有副反应小、用药方便的优势。赵洪琼等发现，甲巯咪唑的风险主要集中在孕期药物影响、皮肤损伤、胆道损伤上。项旻等[6]发现，丙基硫氧嘧啶、甲巯咪唑均可改善甲亢继发骨质疏松症患者的骨代谢状态，但甲基咪唑在增加骨密度方面的效果更明显，且该药物的不良反应相对较轻。
　　甲巯咪唑用药时首先为10-20mg qd，待甲状腺功能恢复正常后剂量调整为5-10mg qd。对甲亢患儿的经典剂量是0.2-0.5mg/kg。由于甲巯咪唑容易通过胎盘，且可经乳汁分泌，因此哺乳期女性是绝对禁忌证，孕妇则是相对禁忌证。

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朱丽等[7]探讨了甲巯咪唑及丙基硫氧嘧啶对妊娠合并甲亢患者的肝脏负担、对新生儿结局的影响，该项研究发现，两组治疗后的母血TT3、TT4、FT3、FT4的含量均低于治疗前，治疗后的TSH含量高于治疗前，但两组比较差异无统计学意义；治疗后，两组的ALT、AST均较治疗前增高，但丙基硫氧嘧啶用药后上升幅度更高，治疗后甲巯咪唑组的胆红素含量高于丙基硫氧嘧啶组，两组的肝功能损伤率、引导分娩率、剖宫产分娩率、早产或流产率比较，差异无统计学意义；丙基硫氧嘧啶组的妊娠高血压、心理衰竭、重度子痫发生率与甲巯咪唑组比较差异无统计学意义，但总并发症发生率更高；丙基硫氧嘧啶组的低Apgar评分、低体质量、畸形、甲亢并发、胎儿窘迫的发生率与甲巯咪唑比较，差异无统计学意义，但新生儿不良情况的总发生率更高。该研究证实两种药物治疗妊娠合并甲亢均可改善妊娠结局，改善甲状腺功能，但两种药物均存在肝功能损伤的风险，丙基硫氧嘧啶更容易发生肝损伤，对母体造成的不良反应较大，而甲巯咪唑对新生儿造成的影响更大。出于保证新生儿正常发育的考虑，妊娠早期使用丙基硫氧嘧啶，不使用甲巯咪唑，到妊娠中后期时，此时胚胎畸形的发生风险降低，出于减少母体肝衰竭风险的考虑，此时应使用甲巯咪唑治疗。
3.β受体阻滞剂
　　美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔以及其他β受体阻滞剂可改善甲亢患者运动耐量、情绪不稳、易怒等症状，可缓解肌无力、震颤等症状，降低收缩压，减缓心率，因此β受体阻滞剂被推荐于甲亢症状的中老年患者以及合并心血管疾病、静息心率90bpm的患者。当患者的游离T4达到正常上限的2-3倍或者症状极度恶化时，开始放射碘治疗前，应给予β受体阻滞剂。周作荣等[8]探讨了β受体阻滞剂应用于老年毒性弥漫性甲状腺肿的效果，发现β受体阻滞剂尽管不具有加强甲巯咪唑对甲状腺亢进疗效的作用，但治疗后患者的易疲劳、气促、多汗等症状改善效果优于单独使用甲巯咪唑的效果，这对改善患者生活质量具有积极作用。
　　当甲亢患者合并支气管哮喘时，此时禁止使用β受体阻滞剂，只有当支气管哮喘病情平稳，患者仅伴有气道轻微阻塞、Ratnaud’s现象时，在对肺部状态进行监测的情况下才可以根据情况使用非选择性β受体阻滞剂。对产后甲状腺炎甲状腺毒症患者在慎重情况下可使用美托洛尔、普萘洛尔以控制肾上腺能亢进症状、控制脉率，由于β受体阻滞剂在乳汁中的浓度非常低，因此通常不需要对这些此类患者进行母乳喂养的婴儿进行特殊监测[9-10]。
4.碘剂
　　碘剂主要应用于甲状腺切除术术前准备或甲状腺危象，术前使用饱和碘化钾溶液、碘化钾溶液、无机碘进行预处理，可减少术中出血，减少甲状腺血流。妊娠后期，胎儿的甲状腺对过量碘的抑制作用非常敏感，长期治疗可引起胎儿甲状腺肿。但是当前并无证据证实术前短暂使用碘剂控制甲亢、减少甲状腺血流对胎儿有害。
5、小结
　　甲亢是临床常见病、多发病，当前临床治疗方案不断出现，本文对抗甲亢药物进行综述，常用的药物为硫脲嘧啶类抗甲状腺药物以及咪唑类抗甲状腺药物，两种药物均具有不同程度的肝脏损害风险。β受体阻滞剂仅适用于改善特定症状，只适用于辅助治疗，碘剂仅应用于术前准备、甲状腺危象。
参考文献
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[3]刘文杰,迟鹏威.不同剂量丙基硫氧嘧啶治疗妊娠合并甲亢及对妊娠结局和凝血功能影响[J].中国计划生育学杂志,2020,28(1):52-55,59.
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[10]George J. Kahaly,Luigi Bartalena,Lazlo Hegedus, et al.2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves7 Hyperthyroidism[J].European thyroid journal,2018,7(4):167-186.