张飞龙
通江县人民医院 四川巴中 636700
在精神病学的临床工作中,最常见的问题之一是服用精神药物的患者的生育问题,主要涉及药物的致畸性。由于孕前时间较长,不可能完全避免影响卵泡和卵母细胞生长发育的不利因素。如果刻意避免可能的危险因素不仅代价高昂,比如远离各种辐射和有害化学物质,而且几乎是不可能的。因此,尽可能避免孕期各种因素对孕妇健康和胎儿发育有明显危害的因素,如避免使用细胞毒性药物,避免过度照射持续强辐射,当然,根据绝对理想的做法,孕妇应该避免使用任何可能进入活细胞的药物。但事实上,要达到这样的理想程度是很困难的,一些血液浓度较低的药物即使有少量药物分子进入细胞,也可能不影响细胞的正常代谢和增殖,因此对这些因素进行"严格防守"可能没有实际意义。此外,人们很难避免可能危害孕妇健康、影响胚胎或胎儿发育的未知不利因素,如从自然环境进入人体的有害物质。因此,在怀孕期间避免一切风险既不可能也不必要。基于个人对药物、卵巢功能和妊娠的认识,我认为在考虑精神药物与妊娠的关系时,应考虑以下几个方面。
一、精神病药类对女性生育的影响
1、要区分妊娠期服药与非妊娠期服药对妊娠的影响。
对于妊娠期女性而言,美国FDA所发布的妊娠期用药风险分类是可以作为参考的,原则上不用X和D类的药物,也尽可能避免用C类药物。至于非妊娠期服药而又准备怀孕生育的女性,应在病情足够稳定,争取达到痊愈标准半年以上逐渐减药、停药,理论上在完全停药后怀孕是不会对怀孕期间的孕妇及胎儿造成影响的。因为停药后末次服药的五个半衰期之后,体液内药物浓度已降到极低值,对生殖细胞几乎无影响(假设药物的峰浓度是100ng/ml,理论上五个半衰期后该药的血液浓度已降为3.125ng/ml,这样微量的药物对构成卵泡的所有细胞的影响就是微乎其微了)。当然,女性患者也可以通过停药后血药浓度检测作为排除药物因素对妊娠的不利影响,即当血药浓度为零或极微量时,药物对卵泡细胞的直接影响就消失了。有很多患者误认为所有药物都会在体内有长期蓄积,并存在于细胞内,这是不符合药理学原理的。当然,若病情不允许停药,且疾病属于物理治疗的适应症,可考虑选择物理治疗作为妊娠期的替代治疗。目前在妊娠早期(怀孕前三个月)采用无抽搐电惊厥治疗(MECT)作为巩固治疗和维持治疗手段有效且安全,在整个妊娠期,合理频度的重复经颅磁刺激(rTMS)治疗对于妊娠期女性是安全有效的。四川大学化西医院医生的治疗经验表明,rTMS治疗不仅能使患者保持在停药情况下整个妊娠期的良好状态,在产后继续维持治疗还显著减少了产后抑郁发生的风险。
2、要区分妊娠期服药致畸作用的现实危险与理论风险。
在妊娠期服药的女性,有确切致畸作用的药物与胎儿畸形是存在明确因果关系的。例如上世纪50年代末至60年代初在欧洲由孕妇服用治疗孕早期妊娠呕吐的药物"反应停"导致大量"海豹儿"(这些畸形新生儿没有臂和腿,手和脚直接连接在躯干上,很像海豹的肢体,故名)出生。对于这些有致畸作用的药物,严禁用于妊娠期女性。就目前的观察结果而言,所有精神科药物并没有这样确切的致畸性因果关系,只是大数据调查显示,妊娠期服用某些药物,例如D类、X类的药物,导致产妇生出有畸形的新生儿比例略高而已,所以人们推断这些药物可能有致畸作用。在大多数情况下,这些药物的致畸风险都属于理论风险,并非现实危险。
若在孕早期在不知情的情况下服用了这些药物,也并非一定导致胎儿畸形,也并非终止妊娠的绝对指征。
3、要区分妊娠期服药的风险与获益,不能将妊娠期服药看作是绝对禁忌。
对于某些服药剂量不大且停药后病情就可能复发或复燃的患者,停药后的复发和复燃对孕妇和胎儿造成的危害可能更大,例如因严重抑郁的孕妇自杀风险、拒食造成因营养不良而危害胎儿发育等。特别是近年来也有越来越有力的证据表明,妊娠期服用某些精神科药物对妊娠是没有明显不利影响的:例如抗抑郁药物舍曲林极少透过胎盘,孕妇服药对胎儿无直接影响;小样本动物实验表明,怀孕母鼠服用抗抑郁药物艾司西酞普兰并未对胎鼠产生不利影响,且其新生幼鼠比未服药母鼠的后代更不易出现焦虑反应;第二代抗精神病药物无明确的致畸作用。
4、要区分服药致畸风险与其他生物、物理致畸风险,综合评估后,权衡何时、何种状态下怀孕。
以目前的数据为依据,绝大多数精神科药物的致畸风险极为有限。对于需要较长时期服药治疗的育龄女性而言,需要考虑影响怀孕的因素就不能仅限于药物这一个因素。例如,年龄因素就是一个值得重视的因素。由于女性的卵细胞是在胚胎期就已形成,在此后的生命过程中次第减少,直至绝经期。以始基卵泡形式休眠的卵细胞及其支持细胞——颗粒细胞在卵巢内度过历时十几年到几十年不等的休眠期,处在卵泡的这个漫长的休眠期,女性会经历或暴露于越来越多的危害正常生育的因素,随年龄增长而发生的生育问题也越来越多,如生育唐氏综合征的概率就与生育年龄有正相关关系、妊高症在30岁以上的初产妇相对多见。如果可能,无论服药与否,应争取在年龄较小时怀孕生育更有利于孕妇和胎儿健康。
二、一般使用抗精神病药物应遵循以下原则:
1、初量宜小
即第一次用药的剂量不应过大,通常采用一次量的最低剂量。治疗应从低剂量开始,逐渐加量。在达到高剂量时需密切注意患者是否有不良反应,但一般情况下不能突然停药。
2、逐淅增加剂量
要想达到预期的疗效。必须加大药量使每日剂量达到有效剂量。增加药量的方法一般分两种,一种是快加法:即每天增加药物剂量,直至达到有效才停止加药。另一种是慢加法:即每2-3天或3-5天增加一次药量,少数也可每周增加一次,逐渐到有效量。在家用药的病人建议采用慢加法。
3、达到有效治疗量
我们服药后药物吸收进入血液里面,当血液内的药物达到一定水平时,才能产生临床疗效,这时的药量就是有效量。每个病人的身体状况不一样。因此他们有效剂量是不同的，因此用药必须因人而异,必须个体化。
4、巩固疗效
在应用药物达到有效治疗以后,必须维持这个剂量达到一定的时间,通常是15-30天,可根据病情缩短或延长。
5、缓慢减药
经过一般时间巩固治疗开始减药,但其速度宜缓慢,不可骤然、大幅度地减少药量,否则很容易使病情反复,以致前功尽弃。