孙鹏1 丁坤2 邹显志3 范璐3
1，2烟台市奇山医院综合内科 山东烟台，264001; 3烟台市奇山医院介入科，山东烟台，264001
摘要：新冠病毒可侵入肺泡细胞，或通过免疫打击，导致肺泡细胞损害，发生肺炎、ARDS，但导致胰腺炎的机制不明，可通过抗体依赖性增强作用(ADE)介导，或血流感染，也可以是全身免疫损伤的结果。克力芝是抗艾滋病药物，也可诱发胰腺炎，在用它抗新冠病毒的同时，需注意不良反应。希望通过本病例，提高对新冠病毒致病机理的认识，找到更好的治疗方法。
关键词：新型冠状病毒肺炎；胰腺炎
患者，男，63岁，山东莱州市人。因发热21天于2020年2月9日住院。
流行病学史：有武汉居住史：近1年居住在武汉市洪山区白沙5路，1.17乘坐火车返回莱州。于2020年1月27日去莱州人民医院就诊。
现病史：患者21天前无诱因出现发热，体温达38.2℃，感咽干，咳嗽、咳少量黄痰，在家中自服“感冒药及头孢”无好转，到莱州人民医院就诊，查“胸部CT示肺炎”，遂住院治疗。入院经检测后经省、市专家明确为新型冠状病毒肺炎，给予克力芝、奥司他韦、连花清瘟胶囊、左氧氟沙星、氨溴索等抗病毒、清热解毒、抗感染、化痰等治疗，1.31患者出现呼吸衰竭，行无创呼吸机辅助通气，2.8撤机，2.9复查血气分析：PH7.46，PCO2 38.4mmHg，PO2 102mmHg，氧饱和度97%。住院期间患者无明显原因出现腹痛，否认暴饮暴食、饮酒等诱因，查血淀粉酶1206U/L，补充诊断为“新型冠状病毒肺炎 重症、急性胰腺炎”，2020年02月09日应省卫计委要求重症病人集中收治，遂转来我院治疗。
既往史：发现胆固醇高2年，平时服用“辛伐他汀20mg qn”。
入院查体：T:37.7℃ Bp:123/76mmHg 神志清，双肺呼吸音粗，无干湿性啰音，心率81次/分，律齐，腹平软，脐上4指有压痛、可耐受，无反跳痛，腹部无包块。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。
入院检查：血常规：WBC12.55×10^9/L,N85.7%,L8.5%,超敏CRP104.39mg/L；血淀粉酶638.00U/L；PCT0.074ng/ml；凝血检查：PT15S,Fig6.76g/L,D-二聚体1.57ug/ml；血气分析：PH7.47,PCO234.50mmHg,PO295.00mmHg,ABE4.8mmol/L，SBE5.0mmol/L，碳酸氢根28.2mmol/L，血浆乳酸浓度0.80mmol/L；生化：AST16.3mmol/L，ALT25.1mmol/L，TBIL57.60umol/L,DBIL17.90umol/L,ALB36.26g/L,钙2.10mmol/L,血糖4.49mmol/L,TG0.82mmol/L，CH4.2mmol/L，LDL-c2.11mmol/L，HDL-c1.76mmol/L，2020-02-10 胸部CT平扫：符合双肺炎症CT表现。2020-02-10 上腹部CT平扫：胰腺体尾部体积增大，密度不均，其内可见斑片状略低密度影，周围脂肪间隙模糊。左侧肾周筋膜增厚，边缘模糊。胰管未见明显扩张。考虑急性胰腺炎。
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入院后给予干扰素抗病毒；抗感染治疗；给予血必净清瘟解毒、奥曲肽抑制胰液分泌、雷贝拉唑护胃等治疗；早期经口进食加强营养支持，后复查血淀粉酶及各项实验室指标均恢复正常，2020-02-22 胸部CT平扫：双肺炎症好转。2020-02-22 上腹部CT平扫：1.胰腺炎治疗后复查，较前变化不明显；2.肝囊肿。患者体温正常3天以上；咳嗽、咳痰症状明显减轻，无腹痛；胸部CT示肺部病灶明显好转；2次痰及鼻咽拭子新型冠状病毒核酸检测均阴性，达到出院标准，准予出院并行隔离观察。
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讨论：
此例是一例新冠肺炎合并胰腺炎的病例。
2019新冠状病毒(SARS-COV-2)是单股正义RNA病毒，它通过编码Spike（S）蛋白，与表达ACE2的宿主细胞结合，从而侵入人体细胞[1]。
免疫组化检测发现ACE2分布于肺泡上皮细胞、小肠上皮细胞、肾脏以及内皮细胞上[2]。Valdes G等发现神经、胰腺组织也有ACE2表达 [3]。
新冠病毒主要通过呼吸道飞沫和接触传播，少数经消化道传播。由于肺泡上皮细胞及肺血管内皮细胞ACE2表达，吸入的病毒颗粒可通过ACE2“锚定”于肺泡上皮表面并通过内吞等方式侵入肺泡上皮，引起以深部气道和肺泡损伤为特征的炎症反应[4]。
感染初期，病毒穿越肺泡细胞并复制，人体的天然免疫发挥作用：局部的巨噬细胞，杀伤病毒感染的靶细胞。由于单核细胞数量少，趋化速度慢，需数天到数周时间才能发育为巨噬细胞发挥局部吞噬功能[5]，所以此时炎症反应并不强烈。
疾病早期因主要病变部位在肺泡上皮，患者上呼吸道的卡他症状并不明显，而巨噬细胞分泌的IL-1、6和TNF-α均为内源性致热源，可作用于下丘脑引起发热，此时因局部免疫不强，肺泡病变面积未达到引起缺氧的程度，易被忽视。此时查胸部CT，可能存在双肺外带的磨玻璃影[6]，提示肺部受损。因病毒大量复制，症状并不明显的病人成为传染源。
后期，单核细胞在肺组织中发育成树突状细胞(DC)，它摄取巨噬细胞吞噬靶细胞加工产生的抗原，由肺组织经淋巴管和血液进入外周淋巴器官，将抗原呈递给淋巴细胞，诱导T细胞分化成熟，刺激B细胞启动特异免疫应答[7]，有效清除病毒，但也可能诱发过度免疫反应。因病原体有和机体相似的B、T细胞表位，导致免疫反应对自身组织抗原识别的自身免疫损伤，此过程造成机体强烈的免疫损害。
肺泡细胞遭受强烈的免疫打击，II型肺泡细胞损伤，肺泡表面活性物质分泌减少，I型肺泡上皮破坏，含有蛋白的水肿液漏出，形成“透明膜肺”，这些因素都导致血气交换的有效面积减少，引发ARDS，数日后，II型肺泡上皮及肺间质的纤维母细胞大量增生，透明膜发生机化、纤维化，很快扩展到全肺，导致“白肺”。而释放入血液中的病毒还可以通过肺毛细血管内皮细胞上的ACE2二次感染肺部，记忆T细胞和B细胞迅速诱发免疫反应，更加剧肺部损伤。此时的病人肺部很可能已经不能代偿，发生缺氧，呼吸窘迫直至死亡[8]。
新冠病毒引起胰腺炎的病例未见报道，本病例存在几点疑惑，是否是新冠病毒引起，或是胰腺本身疾病引起的。目前需排除引起胰腺炎的常见原因：经仔细询问既往病史及流行病学史，患者仅能提供高脂血症病史，但患者长期口服降脂药物“阿托伐他汀钙”治疗，住院期间实验室检查甘油三酯与胆固醇及低密度胆固醇均在正常范围，根据指南描述：三酰甘油<5.65 mmol/L时，发生AP的危险性明显减少，单纯血脂异常引起胰腺炎似乎难以解释。只能推测患者可能存在胰液粘稠、分泌障碍等基础疾病状态。且患者在住院期间罹患胰腺炎，从病因角度分析基本可排除暴饮暴食、酗酒等原因，查腹部影像学也排除胆系结石及引起胰腺形态改变的疾病，实验室检查也不支持甲旁亢、高钙血症、其他病毒感染等原因，尽管SIRS状态下可能存在胰腺微循环障碍，但微循环障碍更多的是作为胰腺炎加重的因素，一般不认为是胰腺炎的病因[9]。关于特发性胰腺炎目前暂不考虑。那么新冠病毒引起胰腺炎的可能性极大。新冠病毒入侵胰腺，可能存在以下途径：
1.抗体依赖性增强作用(ADE)介导：病毒特异性抗能通过与Fc受体或补体受体的作用，增强病毒进入单核细胞、巨噬细胞和粒细胞的能力，病毒通常能在以上细胞中复制，产生的病毒又增加了易感细胞被感染的机会，使病毒产量增加[10]。目前已知针对SARS-CoV spike 蛋白的抗体能触发ADE，使SARS-CoV进入不表达ACE的免疫细胞[11]。而2019新冠病毒与SARS同源，都属冠状病毒科，致病机理也非常相似，ADE是否也能介导2019-nCoV以非ACE2依赖的方式感染免疫细胞，并参与2019-nCoV对胰腺组织的感染和损害？
2.血流传播：血管内皮细胞ACE2高表达，理论上病毒可侵入内皮细胞复制，随血液感染表达ACE2受体的器官，如肠道（腹泻）、心脏（心肌酶升高）、胰腺（胰腺炎）、神经系统（神经系统或许存在血脑屏障不易感染），引起相应器官上述病理过程。但有研究表明，尽管血管内皮细胞有ACE2高表达，但冠状病毒在血液中核酸检测的阳性率并不高，另有学者表示本病支持母婴传播的数据还不充分，分娩过程中分泌物接触传播的可能性更大[11]，以上均提示新冠病毒不易存在于血液中，或许这也能解释肺部（经吸入的病毒感染）成为主要致病器官的原因，而其他表达ACE2的器官（经血流感染）并未高发病的原因，而肠道可能存在咽下含病毒的口咽分泌物这一感染途径成为本病第二大致病器官（表现为腹泻症状）。
还有可能合并机体免疫应答引起的炎症风暴导致胰腺损伤，但未见相关报道。
另外，抗艾滋病药物克力芝副作用较常见的为恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应，也会引起高脂血症，诱发急性胰腺炎。
关于胰腺炎的诊断：根据中国胰腺炎诊治指南，临床上符合以下3项特征中的2项即可诊断为急性胰腺炎。①与急性胰腺炎符合的腹痛，如急性、突发、持续、剧烈的上腹痛，常向背部放射②血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性至少>3倍正常上限值③增强CT/MRl或腹部超声改变。本患者有腹痛及血淀粉酶的明显升高，且有CT影像学支持，急性胰腺炎诊断明确，患者无局部或全身并发症，1.31-2.8发生呼吸衰竭，但未能明确呼吸衰竭的发生与胰腺炎的先后关系，虽然新冠肺炎导致呼吸衰竭非常常见，但急性胰腺炎是ARDS的强烈诱因[12]，由于胰腺炎发病时间的不确定，我们于住院当天进行Ranson评分、APACHE II评分、BISAP评分以及Marshall评分，分别为：1、3、1、1，均为轻度，又进行MCTSI评分:3分，根据我院CT结果，至少判断患者无胰腺坏死，仍倾向于轻度胰腺炎。
综合以上分析，考虑入住我院期间诊断为急性胰腺炎 新冠病毒性 轻度。且发病1周后复查CT未见胰腺坏死、液体积聚及周围侵犯表现，实验室各项指标均正常，更证实了我们的判断。
本例新冠病毒合并胰腺炎的治疗，我们采取了包括禁食、补液、抑制胰液、消化液及胰酶分泌、制酸、抗感染、维持水电解质平衡等措施。因新冠病毒引起的主要病变在肺，病程中出现呼吸衰竭合并低氧血症，SIRS可能继发微循环障碍、缺氧-再灌注、氧自由基、钙超载、微循环障碍等损伤，这些都会促使胰腺炎向出血坏死型转化，最终加重SIRS导致MODS[13]，所以本患者注重了患者呼吸支持技术，及时给予吸氧、呼吸机支持等治疗。其余治疗方案：①抗病毒：α-干扰素雾化吸入，干扰肺泡上皮内病毒复制；现有的抗病毒特效药物疗效尚不确定，克力芝、阿比多尔、瑞德西韦尚处于三期临床实验[14]；②调节免疫：测定CD4/CD8比值及评估胸部CT影像等，用胸腺肽增强免疫[15]，或用激素抑制过度免疫；③抗氧自由基损伤：N-乙酰半胱氨酸促进谷胱甘肽合成，抗氧自由基损伤，减少肺纤维化的形成[16]，同时监测动脉氧分压，调节吸氧浓度，避免氧损伤；④抗感染、早期经口进食，维持肠道粘膜完整性[17]，使用肠道益生菌改善肠道微生态，减少肠源性感染的发生[18]。⑤抑制胰液、胰腺分泌：奥曲肽抑制胰液外分泌，乌司他丁抑制胰酶分泌，同时乌司他丁还有抗炎症介质作用[19]；⑥制酸：预防应激性溃疡，减少消化道出血的发生；⑦减少肾脏损伤药物的应用；⑧中药注射剂：血必净减少因血管内皮损伤、组织因子释放引起的凝血激活微血栓形成，一定程度上预防DIC的发生[20]。配合中医辨证施治，清热化湿，益气养阴，活血通脉。
经上述治疗，患者病情控制，治愈出院。通过本病例，提示2019新冠病毒是否会直接引起胰腺炎，或是抗病毒药物克力芝诱发，希望通过研究新冠肺炎引起的免疫损伤机制，找到精准调控免疫的治疗点。
【参考文献】
1.Snijder EJ，Bredenbeek PJ，Dobbe JC，et al Unique and conserved features of genome and proteome of SARS-coronavirus，an early split-off from the coronavirus group 2 lineage J Mol Biol 2003;331:991-1004.
2.Hamming I,Timens W,Bulthuis ML,et al.Tissue distribution of ACE2 protein,the functional receptor for SARS coronavirus.A first step in understanding SARS pathogenesis.J Pathol 2004;203:631-7.
3. Liu J,Liu Y,Xiang P,et al.Neurophil-to-Lymphocyte ratio predicts severe illness patients with 2019 novel coronavirus in the early stage[EB/OL].(2020-02-12)[2020-02-26]. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.20021584v1.
4.刘茜，王帅荣，屈国强，等.新型冠状病毒肺炎死亡尸体系统解剖大体观察报告[J].法医学杂志，2020,36(1):19-21.
5.Marten A.Hoeksema,Christopher K.Glass.Nature and nurture of tissue-specific macrophage phenotypes.Atherosclerosis Volume281,February 2019,Pages159-167
6.赵鹏飞；牛广明；刘挨诗；高阳；乔鹏飞.甄别疑似新冠肺炎的CT表现分析.[J].内蒙古医科大学学报，1-7.
7.Amir Dashti,Marzieh Ebrahimi,Jamshid Hadjati,Arash Mem arnejadian,Seyed Mohammad Moazzeni.Dendritic cell based immunotherapy using tumor stem cells mediates potent antitumor immune responses[J].Cancer Letters,2016,374(1),175-185
8.江秀芳；陈泉；王德明.肺血管内皮细胞分泌功能的改变与急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征[J].临床与病理杂志，2016，V.36,187-191
11.孙晨，江亚南，赵继敏.新型冠状病毒肺炎流行病学特点和治疗药物研究进展.中国现代医学杂志. http:/kns.cnki.net/kcms/detail/43.1225.R.20200303.1451.004.html
9.Plusczyk T,Bersal B,Westermann S,et al.ET-1 induces pancreatitis-like microvascular deterioration and acinar cell injury.J Surg Res,1998,5(2):301-310.
10.Tirado SMC,Yoon KJ.Antibody-dependent enhancement of virus infection and disease[J].Viral Immunol,2003,16(1):69-86.
11.Wang SF,Tseng SP,Yen CH,et al.Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2014,451(2):208-214.
12.普小开.重症急性胰腺炎早期器官损害的特征及防治策略[J].中外医学研究,2016,v.14;No.316,157-158.
13.Klar E,Werner J.New pathophysiologic knowledge about acute pancreatitis.Chirurg,2000,71(3):253-264.
14. 孙晨，江亚南，赵继敏.新型冠状病毒肺炎流行病学特点和治疗药物研究进展.中国现代医学杂志. http:/kns.cnki.net/kcms/detail/43.1225.R.20200303.1451.004.html
15.杨盛泉；张元铭；王贵强.胸腺肽α1注射液联合床旁纤维支气管镜支气管肺泡灌洗术对老年重症肺炎患者外周血CD4+/CD8+水平及预后的影响[J].临床和实验医学杂志,2019,v.18;No.284,74-77.
16.Jin-Ping Zheng,Fu-Qiang Wen,Chun-Xue Bai,Huan-Ying Wan,Jian Kang,Ping Chen,Wan-Zhen Yao,Li-Jun Ma,Xia Li,Luca Raiteri,Marco Sardina,Yi Gao,Bai-Song Wang,Nan-Shan Zhong.Twice daily N-acetylcysteine 600mg for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease(PANTHEON):a randomized,double-blind placebo-controlled trial[J].The Lancet Respiratory Medicine,2014,2(3),187-194.
17.Liang Ji;Jia-Chen Lv;Zeng-Fu Song;Mai-Tao Jiang;Le Li;Bei Sun.Risk factors of infected pancreatic necrosis secondary to severe acute pancreatitis[J].Hepatobiliary & Pancreatic Diseases International,2016,v.15,94-99.
18.朱虹；雷春；李国忠.益生菌在肠内营养中的应用及研究进展[J].肠外与肠内营养,2010,V.17;No.75,60-63.
19.Jian Wu,Xin Yan,Guoqiang Jin,Ulinastatin protects rats from sepsis-induced acute lung injury by suppressing the JAK-STAT3 pathway[J].Journal of Cellular Biochemistry,2019,120(2),2554-2559.
20.高庆元.血必净注射液对创伤弧菌脓毒症患者凝血机制的影响[J].新中医,2015,V.47;No.489,116-117.