肖珺丹 刘冠 于亮 张国志
华北理工大学附属医院普外科 河北唐山 063000
摘要：甲状腺癌是内分泌系统中发病率最高的恶性肿瘤，且发病率逐年上升。PRDM(PRDI-BF1 and RIZ homology domain containing)家族是一个关于人类肿瘤形成的转录因子家族，因所有成员都包含一个PR结构域而得名。国内外多项研究表明，PRDM家族成员在多种肿瘤的发生发展过程中均有异常表达的现象，在细胞分化和恶变过程中发挥着重要的作用。目前，关于PRDM家族在甲状腺癌中的作用的研究多集中在 PRDM1和PRDM2。本篇综述介绍了与甲状腺癌相关的PRDM家族成员的结构与功能，并总结了PRDM家族在甲状腺癌中的研究进展。
关键词：PRDM；甲状腺癌；原癌基因；抑癌基因
甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近年来，包括中国在内的许多国家甲状腺癌的发病率逐年上升，且女性发病率显著高于男性 [1]，给人类身心带来巨大伤害的同时也加重了社会经济负担。因此，阐明甲状腺癌的发病机制，寻找新的治疗靶点对于甲状腺癌的临床诊疗具有重要意义。PRDM(PRDI-BF1 and RIZ homology domain containing)家族是一个关于人类肿瘤形成的转录因子家族，因所有家族成员的N端都都包含一个约130个氨基酸的典型PR结构域而得名。研究表明，PRDM家族成员可以通过其固有的甲基转移酶活性或与其他染色质修饰酶相互作用参与基因的表观遗传调控。通过这种方式，它们可以影响生物学过程，包括细胞的增殖和分化。因此，PRDM基因与癌症的发生、侵袭和转移密切相关，其表达的改变影响着癌症患者的预后。近年来，多项实验研究证明了PRDM家族与甲状腺癌的相关性。本篇综述旨在分析和总结PRDM基因在甲状腺癌发生发展中的作用，为研究新的甲状腺诊疗策略提供理论依据。
1.PRDM的结构与功能特点
PRDM是Kruppel样锌指基因产物的亚家族，在人类中有19个已知的家族成员，其所有成员的N端都含有一个PR结构域[由PRDI-BFI(正调控域I结合因子)和PRZ1（视网膜母细胞瘤蛋白质结合的锌指蛋白 1）组成]，该结构域在结构与功能上与SET结构域[Su(var)3-9, enhancer-of-zeste和trithorax]具有高度同源性[3]。许多SET结构域具有组蛋白或非组蛋白底物的甲基转移酶活性。然而，到目前为止，仅有少数几个家族成员通过实验证实了其内在酶活性[3]，而缺乏内在酶活性的PRDM家族成员则通过直接或间接募集组蛋白修饰酶来调控染色质结构，这些酶包括HMTs、PRMT5(蛋白质甲基转移酶5)、LSD1（赖氨酸特异性脱甲基酶1、KDM1A）、组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）和组蛋白乙酰基转移酶（HATs）[3]。除了PRDM11外，PR结构域通常位于蛋白质的N端区域，随后是锌指蛋白，这些特殊的锌指结构通过介导蛋白质-蛋白质、蛋白质-RNA或蛋白质-DNA之间的相互作用[3]，从而干预转录过程中基因的表达水平。
大多数PRDM家族成员通过可变剪切或由不同启动子编码表达两种分子异构体，即全长型产物PR+和短型产物PR-，两者除了是否含有PR结构域以外其他结构完全一致[3]。这两种产物通常在癌症中体现出完全相反的作用，具体而言，PR+亚型常表现为抑癌作用，PR-亚型则通常表现为促癌作用。研究发现，在大多数人类癌症组织或细胞中，PR+亚型和PR-亚型的表达常处于失衡状态，PR-亚型的表达量通常更高，这可能是由于PR+失活突变或表达降低，以及PR-表达增加导致的[3]。
近年来，随着PRDM的研究不断拓展，人们发现PRDM通过调节表观遗传修饰等过程参与恶性肿瘤的发生，对于癌症的预防、诊疗及指导患者预后具有重要意义。多种癌症都开展了PRDM相关的研究，甲状腺癌也位列其中。
2.PRDM家族与甲状腺癌关系的研究进展
2.1 PRDM1促进甲状腺癌细胞增殖
正性调节结构域锌指蛋白1（Positive regulatory domain zinc finger protein 1,PRDM1）,又称PRDI-FBI（Positive Regulatory Domain I-Binding Factor 1）,是由prdm1（PR domain containing 1,with ZNF domain）基因所编码的蛋白[4]，位于染色体6q21-q22.1上，是淋巴系统肿瘤中常见的基因缺失位点。PRDM1 cDNA全长5. 1 kb，编码856个氨基酸，蛋白质大小约98 Kd[4]。其N端的PR结构域不具有甲基转移酶活性，而是通过与HDAC和G9a相互作用或直接结合以抑制Myc转录因 子来发挥其功能，但具有对组蛋白H3和H4赖氨酸残基特异的甲基化酶催化活性[3,4]。中部含有脯氨酸聚集区，C端为强酸性，包含5个连续的锌指结构，前2个锌指结构为结合DNA所必需的[4]。PRDM1最早被认为是IFN- β的抑制蛋白，因其可以在病毒感染时特异性结合人IFN- β基因启动子正性调节结构域(positive regulatory domain 1,PRDI )而被命名为PRDI-BF 1[4]。PRDM1还在T细胞、NK细胞和巨噬细胞中表达，并调节它们在人体内的平衡，同时在胚胎发育和肿瘤发生中也起到重要作用。
目前研究发现， PRDM1在人体绝大多数组织中均有表达，但表达量较低，而在甲状腺组织中的表达远远高于其他组织。此外，PRDM1 在所有与甲状腺肿瘤相关的疾病中都有表达。对甲状腺癌TNM分期与PRDM 1表达量进行相关性分析发现，PRDM 1在甲状腺癌的表达量与甲状腺癌的浸润和转移能力无关，但与癌细胞增殖能力密切相关。对比检测干涉PRDM1前后甲状腺乳头状癌细胞的变化发现，PRDM 1在抑制癌细胞由G1期进入S期和G2期的进程中作用显著，说明PRDM1在调控细胞周期和细胞凋亡方面发挥重要作用[4]。
关于其机制，可能与PRDM1抑制P53的转录有关。实验发现，敲除PRDM1/BLIMP1可以导致癌细胞的凋亡，同时诱导了p53靶基因的表达，使得p53 mRNA和蛋白质的表达水平均明显增高。而在敲除p53基因的细胞中，敲除PRDM1/BLIMP1所导致的癌细胞凋亡在很大程度上被抑制。因此，PRDM1/BLIMP1与p53启动子结合并抑制其转录，p53反过来与PRDM1/BLIMP1结合并正向调节。
此外，还有研究表明，PVB19病毒可以通过激活NF-κB途径促使PRDMI过表达[4]，这也许为PVB19在甲状腺上皮细胞恶性转化中的作用提供了理论依据和新的研究方向。
2.2 PRDM2/RIZ1启动子甲基化促进甲状腺癌细胞增殖
PRDM2位于染色体1p36处，它含有Rb结合基序和核激素受体结合基序。PRDM2能够表达RIZ1和RIZ2两种蛋白，其中RIZ1除了含有上述基序外还含有一个PR结构域，而RIZ2缺少此结构域[5] 。目前研究发现，RIZ1的PR结构域具有甲基转移酶活性，它可以通过组蛋白甲基化来调节基因表达，从而抑制细胞的增殖，而RIZ2可以通过促进细胞有丝分裂进从而促进癌细胞的增殖。如前文所述，它们的失衡可能是恶性肿瘤的重要原因。
目前已证实RIZ1具有抑癌活性，敲除RIZ1基因的小鼠具有更高的肿瘤易感性[6]，而且RIZ1在多种癌症中通常表达沉默，例如乳腺癌、肝癌、结肠癌等，此外，腺病毒可以诱导RIZ1的表达进而导致处于G2-M期的细胞生长停滞甚至凋亡。研究发现，RIZ1 mRNA在多种人类甲状腺肿瘤细胞系中呈低表达。此外，与正常甲状腺组织和良性甲状腺肿瘤相比，原发性甲状腺癌中RIZ1的表达显著降低。而且，在所有RIZ1 mRNA表达沉默的细胞系中均检测到了启动子甲基化。进一步实验证明，对RIZ1进行去甲基化处理使其重新表达能明显减缓癌细胞的增殖,促使其凋亡。因此，RIZ1启动子的胞嘧啶甲基化被认为PRDM2/RIZ1失活的主要机制， RIZ1可能是潜在的治疗靶点[5]。然而关于PRDM/RIZ1的异常表达是否会影响甲状腺癌患者的生存及预后，研究尚不充分，仍需要继续探讨。
总的来说，目前研究表明RIZ1具有抑癌活性，而RIZ2可以作为癌基因发挥作用。但是仍有许多问题值得阐明，包括潜在的分子机制和涉及的细胞途径。
2.3 PRDM10通过促进BCL2表达从而促进癌细胞增殖
目前，有关PRDM10在甲状腺癌中的作用的研究不多，利用生物信息学分析发现PRDM10在许多恶性肿瘤（例如肝细胞癌、前列腺、鼻咽癌、胃癌、甲状腺癌以及结直肠癌）中存在高表达，可能具有致癌的作用。有研究表明，PRDM10蛋白可以与BCL2基因的启动子结合以上调其表达，这可能是促进肿瘤发生的潜在机制[7]。
3.展望
PRDM家族因其在人类癌症的发生发展中起到的重要作用而受到越来越多研究者的关注。目前，有关PRDM家族与甲状腺的研究主要集中在PRDM的异常表达(基因缺失,DNA甲基化等)，这些研究有力的证实了PRDM家族与甲状腺癌的发生发展密切相关，对于甲状腺癌的诊断、治疗及预后具有潜在的研究价值。但肿瘤的发生是个多因素、多步骤的复杂过程,PRDM家族的生物学活性还不明确。PRDM家族是否有望成为甲状腺癌的分子标志物及治疗靶点？PRDM可否作为指导甲状腺癌患者预后的指标等等问题都有待于进一步的探究。
参 考 文 献
[1]王新霞，马腾闯，崔亚利.碘难治性分化型甲状腺癌的精准靶向治疗进展 [J].国际放射医学核医学杂志，2019，43（06）：569-575.
[2]罗莎,唐万燕,李伟,等.甲状腺癌分子标志物研究进展[J].国际检验医学杂志，2020，09：1122-1126.
[3]Casamassimi A，Rienzo M，Zazzo ED，et al. Multifaceted Role of PRDM Proteins in Human Cancer[J].Molecular Sciences,2020,21:2648
[4]王璐． PＲDM1 在桥本甲状腺炎和甲状腺乳头状癌发生中的 分子机理研究 ［D］． 第四军医大学，2015．
[5]Lal G, Padmanabha L, Smith BJ,et al. RIZ1 Is Epigenetically Inactivated by Promoter Hypermethylation in Thyroid Carcinoma[J]. CANCER,2006,107(12):2752-2759.
[6] Steele-Perkins G, Fang W, Yang XH, et al. Tumor formation and inactivation of RIZ1, an Rb-binding member of a nuclear protein-methyltransferase superfamily[J]. GENES & DEVELOPMENT,2001;15: 2250–2262.
[7]Chen N,Hu TB,Gui YY,et al.Transcriptional regulation of Bcl-2 gene by the PR/SET domain family member PRDM10[J].PeerJ,2019,7:e6941.
作者简介：肖珺丹，硕士研究生，主要从事胃肠肿瘤学研究.
通信作者：张国志，华北理工大学附属医院普外科，河北唐山.