刘冠 肖珺丹 王长友
华北理工大学附属医院普外科 河北唐山 063000
摘要： ADAM(a disintegrin and metalloproteinase)是一类锚定于细胞膜的细胞表面蛋白家族，在介导细胞-细胞、细胞一基质间的粘连、细胞融合和信号转导等活动中起重要作用，参与肿瘤的发生、发展和转移等过程。国内外研究显示，许多ADAM家族成员在结肠癌中均有异常表达现象，有望成为诊断、治疗和指导癌症患者预后的新的标志物。本文介绍ADAM家族成员的结构及功能，并阐述ADAM家族在结肠癌中的相关研究进展，为结肠癌新的诊疗策略的制订提供基础理论依据。
关键词:ADAM；结肠癌；原癌基因；抑癌基因
结肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一, 其发病率在全世界恶性肿瘤中排第三位，其死亡率在中国排名第五[1]。随着我国人民生活习惯和饮食结构的改变,结肠癌在我国的发病率逐年增高，严重影响患者的生活质量，我国人民也“谈癌色变”。由于结肠癌早期症状不明显,大部分患者在发现患病时已处于癌症的中晚期,因此治疗效果受到很大的限制。阐明结肠癌的发病机制,寻找特异的诊断标志物和治疗靶点对于结肠癌的精准治疗至关重要。ADAM(a disintegrin and metalloproteinase)家族，即去整合素一金属蛋白酶家族，为 I 型 跨膜 蛋 白( 含锌蛋白酶总家族)，也称为金属蛋白酶解聚素或MDC (metalloprotease/disintegrin /cysteinerich)，它可以裂解一系列细胞表面蛋白并激活与肿瘤进程有关的信号通路，例如Notch、EFGR、Eph受体所介导的信号通路。因此，它们已经成为抑制肿瘤发生和发展的关键靶标。近年来，国内外多项研究探索了ADAM家族与结肠癌的相关性。本文主要对ADAM基因在结肠癌中发生发展的作用进行分析和总结，为研究新的结肠癌诊断治疗策略以及评估患者预后关系提供重要理论依据。
1、ADAM的结构及功能特点
ADAM家族属于锌依赖性金属蛋白酶超家族，根据结构不同可分为跨模型ADAM和分泌性ADAM。ADAM家族的结构特点是含有几个比较保守的结构域，其N端的信号序列后紧跟一个前控制区，此外还包含金属蛋白酶域、去整合素域、半胱氨酸富集域、EGF样结构域（ADAM10和ADAM17除外）、跨膜结构域和胞质结构域。前控制区保证金属蛋白酶域无活性，并且可以通过半胱氨酸开关机制的激活而揭开催化部位。弗林蛋白酶识别位点(rxxr序列)位于前控制区和金属蛋白酶域之间，其在跨高尔基网络中通过弗林样前蛋白转化酶而参与许多ADAM家族成员在细胞内的活化。具有蛋白水解活性的ADAM分子的金属蛋白酶结构域的活性位点含有一个共同的“HEXGH”保守序列，该序列的改动将造成蛋白质分解活性的丧失。尽管已经对ADAM家族进行了大量的研究，但是对于ADAM底物的特异性了解甚少，它们似乎至少部分地由去整合素结构域和半胱氨酸结构域决定，这些结构域主要介导蛋白质-蛋白质，特别是底物-酶的相互作用。ADAM分子的主要功能是介导“蛋白胞外域脱落”，蛋白水解加工和随后释放膜结合蛋白是一种翻译后机制，以此控制裂解分子的生物活性，该过程可释放出多种膜附着蛋白，涉及生长因子信号传导、细胞迁移和细胞粘附等多个方面[2]。研究发现，ADAM在肺癌、肝癌、结肠癌等多种恶性肿瘤组织中异常表达，它可以促进肿瘤细胞的增殖，参与肿瘤的血管生成，以及通过调节细胞间粘附及降解细胞间质从而促进肿瘤的侵袭转移。
2、ADAM与结肠癌关系的研究进展
2.1 ADAM8过表达促进结肠癌细胞的增殖
去整合素样金属蛋白酶8（ADAM8）是多功能蛋白，参与细胞外基质重塑、细胞黏附、迁移和侵袭。目前认为，ADAM8通过以下五种机制参与癌症进展：促进肿瘤微环境的形成、细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的降解、产生化学性抗体和调节基质金属蛋白酶的细胞外活性、调节细胞运动性和粘附性、诱导肿瘤血管形成。
Yang[3]等的细胞学研究发现高表达ADAM8与结肠癌细胞的增殖密切相关，临床资料的生存曲线分析显示ADAM高表达预示了患者短的生存率。卞尧刚[4]等的研究观察到结肠癌患者癌组织中ADAM8基因的表达量显著高于癌旁组织，而且结肠癌患者外周血ADAM8蛋白的表达水平也显著高于健康对照非肿瘤人群，此外还发现，结肠癌患者组织中ADAM8基因的表达水平在临床Ⅲ、Ⅳ期患者显著高于Ⅰ、Ⅱ期患者，这进一步验证了ADAM8高表达的患者具有更差的预后。Yang[5]等通过实验证明，下调ADAM8显著抑制了结肠癌细胞的增殖并诱导了癌细胞的凋亡，这些结果充分表明ADAM8的参与结肠癌的致癌作用，并通过促进癌细胞增殖和抑制细胞凋亡来调节细胞增长。白杨[6]等在细胞学水平上的研究表明ADAM8可以通过增强Akt的磷酸化和mTOR的表达促进结肠癌HCT8细胞增殖。Jin[7]等的研究提出ADAM8可降低上皮标志物（E-cadherin）的表达，并增加了间充质标志物（Vimentin and N-cadherin）的表达，此外，他们还提出ADAM8可以通过TGF-β/Smad2/3信号通路促进结肠癌细胞的侵袭并调节上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。由此可见，ADAM8在结肠癌的增殖、侵袭和转移中发挥重要作用，具有持续研究的价值。
2.2ADAM9过表达促进肿瘤血管的生成
ADAM9（a disintegrin and metalloproteinase 9）位于人染色体8P11.23处，全长4447bp。研究发现，ADAM9在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌等多种恶性肿瘤中的表达均显著增高。目前普遍认为ADAM9通过以下三种机制促进肿瘤的发生发展：ECM的降解、细胞信号传导以及细胞黏附分子的激活。
研究发现，ADAM9的金属蛋白酶域被弗林蛋白转换酶等识别后，前控制区被水解，暴露催化中心，使无活性的蛋白水解酶前体转变为有活性的蛋白水解酶，可以降解ECM中的一些蛋白，促进肿瘤血管生成，从而为肿瘤细胞的侵袭和转移提供了有力的条件。施文[8]等人的研究表明，ADAM9在结肠癌组织中表达高于正常结肠组织，并且ADAM9的表达与肿瘤分期和浸润深度具有相关性，提示ADAM9参与结肠癌的进展。他们同时对肿瘤微血管密度进行了检测，结果发现ADAM9的表达与肿瘤微血管密度相关，表明ADMA9表达水平与肿瘤微血管生成相关。唐翀[9]等的研究也指出ADAM9 在结直肠癌中高表达；ADAM-9 表达与结直肠癌患者性别、年龄、肿瘤大小、组织学类型无关，与肿瘤 TNM 分期、浸润深度、淋巴结转移正相关，与结肠癌术后患者复发呈负相关。此外，Li[10]等人的研究也证明了ADAM9的过表达促进了结肠癌细胞的侵袭。综上所述，ADAM9有望作为预测结肠癌患者生存期指标，用于评估术后复发的风险。
2.4ADAM17促进结肠癌细胞的耐药性
解聚素-金属蛋白酶17（ADAM17，又称肿瘤坏死因子-α转化酶，TACE）可以水解剪切跨膜生长因子EGFR的膜外功能区，在炎症、肿瘤生长、血管形成过程中显著上调。ADAM17是调节 EGFR配体释放的主要酶，具有促癌作用，此外CXCL12-CXCＲ4 轴是激活 ADAM17的上游信号，这是ADAM17 作为结肠癌预防的潜在治疗靶点的基础。
国内外多项研究证明，ADAM17在结肠癌中强烈表达，转染ADAM17表现出明显的G0/G1阻滞能力下降，因此沉默 ADAM17 基因可以有效抑制肿瘤细胞的增殖。癌基因KRAS通过ADAM17促进化疗诱导的生长因子凋亡、生长因子受体活化以及生成耐药性。以往研究证明，KRAS基因突变是靶向EGFR的西妥昔单抗的原发耐药机制之一。陈瀛[10]等人的研究提出，ADAM17的表达通过异常激活EGFR进而活化AKT信号传导通路，促使结肠癌细胞对西妥昔单抗靶向药物耐药，因此通过干扰ADAM17的表达可以降低结肠癌患者对西妥昔单抗的耐药性，这为指导靶向治疗提供了新的思路和理论依据。
2.5ADAM23对结肠癌细胞的抑制作用
ADAM23是一个抑癌基因，位于人类染色体2q33处。目前国内外关于ADAM23的研究并不多，近年研究发现，ADAM23基因的表达下降或缺失参与恶性肿瘤发生和发展的过程，在多种癌症的发生发展、迁移、侵袭中起负性调控的作用。研究指出，结肠癌组织中ADAM23蛋白的阳性表达率明显低于癌旁组织，且与患者的年龄、性别以及肿瘤大小无关，而是与肿瘤分化程度、浸润深度、淋巴结转移等因素密切相关，这表明ADAM23基因的失活可以直接影响结肠癌的发生、迁移、侵袭并影响着结肠癌患者的预后，有望作为指导结肠癌患者预后的新的标志物。
3、展望
目前，有关ADAM家族的研究有力的证实了其与结肠癌的发生发展密切相关，它们通过影响肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移影响结肠癌的发生发展，对于结肠癌的诊断、治疗及预后具有潜在的研究价值。ADAM有望成为结直肠癌的分子标志物及治疗靶点，为结肠癌的预防、诊治和指导结肠癌患者的预后开辟出新的途径。
参 考 文 献
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