李阳
成都市温江区妇幼保健院 四川成都 611130
肝脏是重要的物质代谢器官之一，儿童处于生长发育的关键时期，结缔组织发育较差、含血量较多、肝细胞分化不全等，易受感染、药物、缺氧等多方面因素影响，易出现肝功能受损。因此，儿科临床日常诊治，必须注重儿童肝功能的全面检测，以便早发现、早治疗，避免不良后果的发生[1]。本文就1例不典型川崎、EB病毒感染伴肝功能异常，分析该患儿选择保肝药物的适宜性，探讨儿科临床药师的工作切入点。
1. 病例介绍
患儿，男，6个月，2017.04.29因“热六天伴咳嗽”入院。4月24日无明显诱因下出现发热，热峰达39.7℃，对症处理后，热退易复升，伴咳嗽，至我院门诊，查血常规示WBC12.27*10^9/L，N52%，CRP5mg/L，予头孢地尼、柴黄颗粒，无好转。2017.04.27继至我院门诊，复查血常规WBC14.17*10^9/L，N68%，CRP41mg/L，全胸片示支气管肺炎，予头孢唑肟、阿奇霉素、氨溴索治疗两天，为进一步诊疗，予收入院。
入院查体：T36.7℃，P139次/分，R38次/分。精神反应可，呼吸平。全身皮肤粘膜无黄染，未见瘀点瘀斑，浅表淋巴结未及肿大。双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。无鼻翼扇动，咽充血，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音。
2. 诊疗经过
患儿入院诊断支气管肺炎，入院后完善相关检查，予注射用头孢唑肟钠(0.45g，ivgtt，q8h）、注射用阿奇霉素(0.09g，ivgtt，qd)抗感染，盐酸氨溴索注射液(7.5mg，ivgtt，qd)化痰。4月30日，患儿体温易反复，热峰39.6℃，AST 129U/L，ALT 327U/L，予注射用还原型谷胱甘肽(0.3g，ivgtt，qd)。5月3日，患儿体温仍反复，热峰38.6℃，EB病毒抗原抗体阳性，心超示冠状动脉扩张，EB病毒感染、不典型川崎病诊断明确，予静注人免疫球蛋(10g)；阿司匹林泡腾片(0.167g，po，tid)；注射用更昔洛韦(45mg，ivgtt，q12h)。5月7日(14:07) ，患儿退热3天，将阿司匹林泡腾片剂量调整为0.05g，qd；5月7日(15:11) 肝功能示AST 2497U/L，ALT 2772U/L，予甘草酸二铵注射液(25mg，ivgtt，qd)；5月7日(18:13)，凝血功能示：凝血酶原时间18.8s，凝血酶时间26.0s，部分凝血活酶时间41.4s，D--二聚体8.14mg/L(FEU) ，肝功能明显异常，停用注射用更昔洛韦，予甲泼尼龙琥珀酸钠(20mg，iv，st)；5月7日(21:14) 转苏州儿童医院ICU进一步治疗。患儿转入苏州儿童医院，继续按照不典型川崎合并EB病毒治疗，加用保肝药，5月8日复查肝功能，AST、ALT均降至正常。
3. 讨论分析
3.1 儿童肝功能损害的原因[2]
儿童肝功能损害由多种原因所致， 主要包括病源性肝损及药物性肝损 ：
病源性肝损：1.病毒感染：主要巨细胞病毒( CMV) 感染、呼吸道合胞病毒（RSV）、EB病毒、肝炎病毒。其他病毒：麻疹、风疹、肠道病毒。2. 细菌感染：败血症、呼吸系统疾病、消化系统疾病等。3.其他疾病：川崎病、瑞夷综合征、颅脑损伤、儿童血液系统疾病等；药物性肝损害(DILI)；其他：溺水、农药中毒等中毒性肝损。
3.2 常见引起药物性肝损的药物[3]
药物性肝损伤（DILI）指由化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、保健品及代谢产物等诱发的肝损伤。
欧洲国家引起药物性肝损伤（DILI）的常见药物：非甾体抗炎药物（NSAIDs）、抗感染药物、草药等。我国引起DILI的主要药物种类：传统中药（TCM）、抗感染药物、抗肿瘤药物等，儿童最常使用的是退热药、感冒药，其中确定肝损害的主要成分是对乙酰氨基酚。
3.3保肝药物在治疗过程中的应用
3.3.1保肝药物初始治疗分析
4月30日，患儿肝功示AST 129U/L，ALT 327U/L，予注射用还原型谷胱甘肽(0.3g，ivgtt，qd)。《肝脏炎症及其防治专家共识》 [4]指出，抗病毒对于慢性乙肝、丙肝具有重要作用，但不能及时、直接控制肝脏炎症反应，故当予以保肝抗炎治疗。解毒类药物，如谷胱甘肽、N乙酰半胱氨酸等，分子中含巯基，可多方面保护肝细胞。GSH有解毒、灭活等功能，促进胆酸代谢，利于消化道吸收脂溶性物质。适时补充GSH可减轻、终止组织细胞的损伤。还原型谷胱甘肽，《新编药物学》建议：缓慢静脉注射、肌内注射，一次0.3-0.6g。儿童发生肝损害应积极有效干预，初始给予还原型谷胱甘肽合理。
3.3.2 儿童保肝药物联合应用是否适宜
5月7日(15:11) 肝功能示AST 2497U/L，ALT 2772U/L，加用甘草酸二铵注射液(25mg，ivgtt，qd)。《肝脏炎症及其防治专家共识》指出，不同药物其作用机制和位点不同。保肝药不是越多越好，应根据不同病情，针对性联用。如作用于炎症因子产生前、后各阶段（甘草酸类联合抗氧化剂），可减少炎症因子继续产生，避免肝损伤加重；另外中和炎症因子，减轻已产生的损害。细胞膜保护剂与甘草酸类、还原型GSH等联用可从不同阶段保肝。抗炎保肝药使用种类不宜过多，一般1-2种即可，最多不超过3种，可能造成肝脏损害。国内文献关于甘草酸二胺联合还原型谷胱甘肽多治疗慢性乙型病毒性肝炎，指南没有详细说明婴幼儿应用是否安全可靠。甘草酸二胺说明书，对于新生儿、婴幼儿的剂量和不良反应尚未确定。药师认为甘草酸二胺联合还原型谷胱甘肽用于儿童保肝，可能有待商榷。
3.3.3 儿童肝功能异常是否选用激素
《药物性肝损伤防治指南》，糖皮质激素对DILI的疗效缺乏随机对照研究，适用于超敏或有自身免疫征象且停药后生化指标改善不明显或继续恶化的。
《肝内胆汁淤积症诊治专家共识》指出[5]，药物性肝病、自身免疫性肝炎、肝衰竭早期使用肾上腺糖皮质激素，有较好疗效。起始量强的松龙30-40mg/d，黄疸消退后可逐渐减量。一周后黄疸无下降趋势应马上停药。硫唑嘌呤能抑制淋巴细胞增殖，两者联用可减少糖皮质激素用量，减少不良反应，增强疗效。
《肝功能衰竭激素应用的讨论》指出[6]，如暴发性肝炎才是应用激素的适应证。小剂量抑制T细胞免疫，大剂量抑制B细胞产生抗体。激素治疗能提高短期生存率，减少肝移植，前提是，对激素治疗有应答者；激素治疗失败者，100%需要肝移植。所以，激素治疗的评估很重要。肝衰并非应用糖皮质激素治疗的禁忌证，关键是介入时机、剂量及疗程。个别少数人群掌握时机、剂量使用，可能会带来一定收益。但目前肝衰治疗的手段、药物增多，激素使用还需慎重。其适应证、剂量、疗程还需验证，从而获得更科学的结果。
药师认为将糖皮质激素用于肝功能异常婴幼儿可能需要更多数据支持，尚缺乏明确的使用时间节点，可能要具体问题具体分析。
4. 总结
本例患儿为不典型川崎、EB病毒感染伴肝功能损害，入院时给予注射用还原型谷胱甘肽保肝，后肝损加重，同时加用甘草酸二胺，后又加用甲泼尼龙。该患儿肝功能损害加重可能由病原性（川崎病、EB病毒）导致，也可能是在治疗疾病过程中，由药物引起。临床药师查阅了相关指南及文献，对药源性、病原性肝损的原因以及该患儿保肝药物的选用指征进行归纳总结。
参考文献：
[1]梁景林,罗燕萍.儿童肝损害病因及临床分析.中国医学创新[J], 2012;9(32):123-124.
[2]郑佳佳,1627例儿童肝功能损害病因及临床分析,2012
[3]中国首部《药物性肝损伤防治指南》解读[J].中华全科医师杂志,2016,5(6):416-420.
[4]肝脏炎症及其防治专家共识[J].中国实用内科杂志,2014,34(2):152-162.
[5]肝内胆汁淤积症诊治专家共识[J].中华临床感染病杂志.2015,8(5):402-406.
[6]肝功能衰竭激素应用的讨论[J].肝脏,2017,22(5): 379-380