朱新昌
广东省第二人民医院药学 广东广州 510310
摘要：目的：报道1例可能是万古霉素诱导的中性粒细胞减少症的病例，为长期使用万古霉素的患者的个体化治疗提供参考。方法：一名51岁男性患者因感染性心内膜炎术后静脉注射万古霉素2 g/天。他在接受万古霉素治疗25天后出现粒细胞减少症。在使用万古霉素期间，中性粒细胞绝对计数最低达到0.27×109·L－1，停用万古霉素2天后恢复正常，粒细胞减少可能与万古霉素有关。结果：万古霉素引起的中性粒细胞减少与持续7天以上的疗程有关。在停用万古霉素后中性粒细胞计数普遍增加。万古霉素引起中性粒细胞减少的机制尚不清楚，但似乎是免疫介导的。结论：对于长期接受万古霉素治疗的患者，应定期评估白细胞和中性粒细胞计数。若出现粒细胞减少，考虑停用万古霉素。
关键词：万古霉素 粒细胞缺乏 不良反应
1 病史摘要
患者男性，51岁，身高183cm，体重57kg，BMI 17.0kg/m2，因“乏力1月余”于2020年5月14日入院。
现病史：1月前患者无明显诱因自觉体力下降，于当地医院就诊，行心脏超声示：感染性心内膜炎、二尖瓣脱垂伴赘生物形成、二尖瓣后瓣穿孔、二尖瓣瓣周脓肿可能，给予对症治疗后出院。
既往史：既往痔疮史。无吸烟、饮酒史。否认食物、药物过敏史。
查体：T：36.5℃，P：75次/分，R：18次/分，BP：120/75 mmHg。心尖部可闻及收缩期3级心脏杂音。
入院诊断：1. 二尖瓣赘生物；2. 二尖瓣反流；3.感染性心内膜炎；4.三尖瓣关闭不全（轻度）。
5月15日查WBC 6.53×109·L－1，NEU 5.05×109·L－1，，Cr 85μmol·L－1，予青霉素560wu q6h + 阿米卡星0.4g q12h抗感染治疗。
5月16日停用青霉素、阿米卡星，于体外循环下行二尖瓣替换生物瓣、三尖瓣成形、二尖瓣赘生物清除术。术后查 T 37.5℃，WBC 9.56×109·L－1，LYM 0.74×109·L－1，NEU 8.21×109·L－1，MONO 0.50×109·L－1，PLT 106×109·L－1；Cr 84μmol·L－1。予万古霉素0.5g
q6h联合阿米卡星0.6g qd抗感染，异甘草酸镁30ml qd联合还原型谷胱甘肽2g护肝。
作者简介：朱新昌，广东省第二人民医院，510310，E-mail:343687170@qq.com
术后第1天（5月17日）给予患者呋塞米20mg qd、螺内酯20mg qd、华法林3mg qn口服。
术后第3天（5月19日），T 37.0℃，WBC 9.39×109·L－1，NEU 8.21×109·L－1。Cr 72μmol·L－1。
术后第7天（5月23日），T 36.6℃，WBC 9.19×109·L－1，NEU 6.21×109·L－1，Cr 66μmol·L－1，万古霉素血药浓度为：22.8ug/ml。
术后第13天（5月29日），T 36.2℃，WBC 6.75×109·L－1，NEU 4.77×109·L－1。
术后第19天（6月5日），T 36.2℃，WBC 4.41×109·L－1，NEU 3.28×109·L－1，Cr 120μmol·L－1，停用异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽。
术后第23天（6月9日），T 36.4℃，WBC 2.97×109·L－1，NEU 0.76×109·L－1，Cr 128μmol·L－1。
术后第24天（6月10日），T 36.0℃，停用万古霉素并给予头孢曲松2g qd，给予重组人粒细胞刺激因子注射液300ug once皮下注射。
术后第25天（6月11日），T 36.4℃，WBC 2.05×109·L－1，NEU 0.27×109·L－1，Cr 158μmol·L－1。
术后第27天（6月13日），T 36.1℃，WBC 12.59×109·L－1，NEU 9.88×109·L－1.，Cr 165μmol·L－1。
术后第28天（6月14日），患者转院治疗。
2 分析讨论
万古霉素一般用于革兰氏阳性菌引起的严重感染、对其他抗菌药物耐药的微生物、或对青霉素和头孢菌素过敏的患者[1]。因此，它广泛应用于重症监护病房中，不仅用于治疗医院感染和脓毒症，还用于治疗肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎、软组织脓肿等[2]。万古霉素在感染性疾病如心内膜炎需要持续数周的治疗[3]。然而，它的使用与一些不良事件相关，包括发热、红人综合征、肾毒性、耳毒性、过敏反应及粒细胞减少[4]。严重粒细胞减少，又称粒细胞缺乏症，与循环血液中粒细胞数量严重减少或完全缺乏有关，典型的表现是中性粒细胞计数小于0.5×109·L－1[5]。
回顾性分析住院患者中万古霉素所致中性粒细胞减少的发生率为2%[6,7]。在一项包括114例接受万古霉素治疗的患者的回顾性研究中发现，在治疗开始后第26天(±15天)，3.5%的患者出现严重的中性粒细胞减少症，万古霉素总剂量及其血药浓度与中性粒细胞减少症的发生无相关性[8]。研究表明[9，10]，万古霉素引起的中性粒细胞减少与持续7天以上的疗程有关，大多数病例出现中性粒细胞减少是在治疗第20天之后，通常是在停用万古霉素第一个星期后，中性粒细胞计数恢复正常。
该患者给予万古霉素治疗的第25天，白细胞及中性粒细胞均低于正常范围的下限，停药后并给予重组人粒细胞刺激因子注射液皮下注射，白细胞及中性粒细胞增加并在正常范围内，其它感染的症状不明显，怀疑粒细胞减少可能是由万古霉素诱导的。
一般来说，药物诱导的中性粒细胞减少可能是由于免疫介导的中性粒细胞的破坏或对骨髓的直接抑制作用[11]。万古霉素诱导中性粒细胞减少的潜在机制尚不清楚，但分离的抗中性粒细胞抗体提示免疫介导的事件，而不是骨髓破坏[11,12]。对万古霉素诱导的中性粒细胞减少症患者的骨髓活检标本的检查显示了粒细胞系列发育不全和增生。停止万古霉素治疗或给予重组人粒细胞刺激因子后，粒细胞迅速恢复，提示髓系前体可能是完整的[13]。关于免疫介导的机制Grayson等[14]研究表明内生致热原促进胞质抗原蛋白酶3 、过氧化物酶和组织蛋白酶G向中性粒细胞表面迁移，使其暴露于免疫系统，导致中性粒细胞减少发生。
疑是万古霉素诱导的粒细胞减少，建议停用万古霉素。若诊断为粒细胞减少，推荐重组人粒细胞刺激因子的的剂量为5μg/kg/天，当白细胞计数为10×109·L－1时停药[15]。
3 总结
在原因未明的中性粒细胞减少症中，应充分考虑万古霉素作为可能的危险因素。万古霉素诱导的粒细胞减少在长期治疗中更为常见。若发生可疑由万古霉素引起的中性粒细胞减少，应尽可能停用药物。对于出现血常规异常但感染未控制者，需要临床药师和医师根据其药敏结果来选择其他的替代药物。
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