陈艺菲
成都市妇女儿童中心医院 四川成都 610000
染色体存在缺陷时，患儿发生重大遗传病的概率较高，新时期，侵入性产前诊断技术能实现胎儿染色体数目异常及大片段结构异常问题的有效诊断；随着检测技术的发展，无创产前检测也获得了广泛应用，其在21、18、13、X、Y五大染色体病筛查中效果显著，有喜爱的染色体异常检测的效率和精度。在这些技术应用中，受诊断标本来源广泛、体外细胞培养复杂、临床结局多样等因素的影响，染色体嵌合难度较大，尤其是染色体非整倍体嵌合，其更给产前诊断工作带来较大难度，针对这些问题，还应注重嵌合体的有效处理。先就染色体非整倍体嵌合在产前诊断中的运用做介绍。
1、嵌合体的类型
嵌合体指的是不同遗传性状嵌合或混杂的个体，其包含了同源嵌合体和异源嵌合体两种形式。在产前诊断中，细胞遗传学诊断中所讲的嵌合体主要指同源嵌合体。从生物学角度看，嵌合体与胚胎的发育具有一定联系，当单倍体性的生殖细胞受精后，其会形成二倍体性合子，随后经过卵裂期发育成囊胚，囊胚半酣了64个细胞，且这些细胞尚未开始分化。过了这一阶段后，胚胎会开始分化，此时，绝大多数细胞会变为滋养细胞，而有16个细胞相互联系、结合组成了内细胞群，在这些细胞中，除4个细胞形成胚胎本身外，其余细胞会发育成绒毛膜、羊膜、胎盘等胚外组织。
一般性嵌合、限制性嵌合是同源嵌合的两个主要形式。前者指的是胎儿和胚外组织嵌合的一种现象，其多产生于胚胎发育早期、细胞分化之前；而后者指的是染色体嵌合仅仅局限于脑、胎盘等某个局部组织中。产前诊断实践中，限制性嵌合是检查的重点，有研究显示，在产前检查中，出现限制性嵌合的现象会达到1~2%。
2、嵌合体的形成机制
临床研究表明，一般性嵌合和限制性嵌合在作用机制中具有一定的相同之处。其形成过程受两个因素影响：第一，胚胎发育过程中出现了染色体不分离现象，这种情况在有丝分裂中较多，当两条姐妹染色体单体分离失败时，则细胞内某一条染色体为单体性，而在另一细胞中，会形成三体性的染色体。第二，胚胎发育出现了后期迟滞现象。后期迟滞指的是在有丝分裂阶段，丝粒未能和纺锤丝相连接，这使得存在某染色体单体未能被合并到细胞核内，这使得两个细胞分别出现了单体性染色体和二体性染色体。需要注意的是，后期迟滞可以对胚胎发挥“纠正三体性细胞的作用”，即在后期迟滞影响下，部分三体性细胞中的染色体会回归到正常的二体性染色体，在现代医学体系下，这一过程被称为“三体营救”，但三体营救究竟是怎么发生的，目前尚不清晰。
不论是染色体不分离还是后期迟滞，其都存在染色体丢失或获得问题，这一问题会使得胚胎发生嵌合。另外，这些嵌合体发生的时间、部位，决定了其嵌合的属性，即通过嵌合阶段、胚胎自身还是胚外组织，可判断嵌合属于一般性嵌合还是限制性嵌合。
3、植入前胚胎的嵌合体现象
在体外受精中，嵌合体现象在植入前胚胎中较为常见，其发生率可达到15~90%。虽然这一数据有较大差异，但在现代医学体系下，人们公认精子质量、母亲年龄是造成胚胎中嵌合体多见的主要原因，同时，这一现象还受促排卵药物使用、胚胎体外培养过程等因素有关。再植入前胚胎中，如果正常细胞的占比较高，则胚胎仍有可能发展成为正常的胎儿，这主要是受到了体内保护机制的影响，具体而言，人体内的保护机制较为复杂，在保护机制作用下，正常的细胞可以优先增殖，并优先进入内细胞群，而异常的细胞会逐渐凋亡，或者异常细胞可通过有丝分裂后期迟滞的三体营救而获得纠正，这种作用机制组织了异常细胞系的发育，大大减少了新生儿患先天性疾病的概率。
4、侵入性产前诊断中染色体嵌合
传统产前检测中，侵入性产前诊断的应用较多，其主要包含了羊膜腔穿刺和绒毛膜取样诊断两种形式。
就羊膜腔穿刺术而言，中孕期羊水细胞的来源较多，胎儿、胎盘及母体新报均可能参与其中，羊水样本中，来源于内细胞群的上胚层细胞占据大多数比例,这些细胞相对真实地反映胎儿的真性嵌合。临床实践中，如果在羊水中发现了三级嵌合，则胎儿发生真性嵌合的高领较大，对此，应进行胎儿脐带血穿刺检查，如有必要还应进行详细的超声结构筛查。当检查结构正常时，建议孕妇继续妊娠，而当胎儿结构异常时，要通过组织活检做进一步不检查。需要注意的是，如果发现21、18、13三体嵌合，则胎儿异常程度较高，发生先天性疾病的概率较高，应终止妊娠。性染色体嵌合的表现多样，但多数患者发育、智力正常，因此没有特殊的临床表现时，要求孕妇继续妊娠。
绒毛膜取样的嵌合体现象较为显著，这主要是和绒毛膜取样细胞来源有关。绒毛膜取样细胞包含滋养细胞、间质细胞等。当绒毛膜取样中发现存在细胞嵌合问题时，应通过羊水穿刺做核型分析，同时应采用胎儿形态学超声进行评估，胎儿存在真性嵌合问题时，建议终止妊娠。
5、无创产前检测中嵌合体问题
新时期，无创检查在产前诊断中得到了广泛应用，在无创检查中，要准确发现嵌合体问题，还应注重检测结果假阳性、假阴性与嵌合体的关系分析。临床研究表明，无创产前检测是一种高精度的检测手段，其能实现21、18、13三体和性染色体非整倍体的有效筛查，整体检出率较高。需要注意的是，无创产前检测容易出现假阴性、假阳性等胎儿染色体核型不一致问题，这影响了实际的检查结果，故而在嵌合体诊断中仍需进行无创产前检测技术的进一步优化。
总而言之，染色体非整倍体嵌合是产前检测的重要内容，新时期，要进一步提升染色体非整倍体嵌合检查质量，还应进行检查方式的不断创新，这样才能及时发现染色体微缺陷问题，预测新生儿重大遗传疾病发生情况，为孕妇科学妊娠提供有效指导。
【作者简介】：陈艺菲（1979.11- ),四川成都人，本科，成都市妇女儿童中心医院，副主任医师，研究方向：产前诊断