苏莹 柳江
新疆维吾尔自治区人民医院肿瘤科 新疆 乌鲁木齐 830000
摘要：现如今，我国的科学技术发展十分迅速，肺癌的患病率和发病率正在逐年提高，并成为全世界范围内主要死亡原因之一。目前肺癌是全球范围内恶性肿瘤最常见的疾病。小细胞肺癌是一种侵袭性、致命性，死亡率、恶性度极高的疾病，生存期短，一般主要以化疗及放疗为治疗手段，但预后不良。通过对小细胞肺癌的病因、机制，以及相关性免疫治疗研究进行综述，发现免疫治疗的优势，为临床提供应用前景，进一步开辟了治疗新领域。
关键词：小细胞肺癌；临床研究；免疫治疗
引言
据统计，每年全球癌症发病率和死亡率很高，其中肺癌居首位，肺癌主要分为两大类：即非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）和小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC），SCLC是一种低分化的神经内分泌肿瘤，占所有肺癌病例的10％～15％。SCLC的主要特征包括肿瘤快速生长，早期转移性传播倾向和高基因组不稳定性，这些特征使SCLC成为最具侵袭性的肺恶性肿瘤，5年生存率低于7％。为患者确定新的治疗途径，是一个迫切的临床需求领域。研究发现δ样配体3（DLL3）是存在于Notch信号通路的一种抑制性配体以及高度肿瘤选择性蛋白，Notch通路在小细胞肺癌中发挥着抑癌作用，并在SCLC等神经内分泌肿瘤中表达。本文主要介绍DLL3及其相关研究。
1放射疗法治疗肺癌的机理
局部晚期非小细胞肺癌是指癌细胞并非有发生大规模扩散转移、癌细胞相对集中的一类肺癌疾病。对于不宜采取手术切除的患者，采取放射疗法。放射疗法是利用放射线治疗恶性肿瘤的一种局部治疗方法。利用放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类x射线治疗机加速器产生的x射线、质子数实现癌细胞靶向治疗。射线能够对体内癌细胞进行杀灭或降低活性。目前，放射治疗已经成为癌症治疗的主要方法。
2小细胞肺癌相关性免疫治疗
2.1细胞毒性TT细胞相关抗原44（cytotoxicTnlymphocyte-associatedantigen44，，CTLA44））
抑制剂CTLA4抑制剂主要在活化T细胞表面跨膜蛋白受体上表达，也是目前表现最佳的免疫检查点。CTLA4抑制剂可通过与CD80/CD86结合，为T细胞提供抑制性信号。在一般情况下，CTLA4抑制剂可抑制炎性反应，保持对自身抗原的耐受性，换言之，可预防自身免疫。但CTLA4抑制剂还会因抑制抗肿瘤免疫发挥反作用。CTLA4抑制剂可去除抑制细胞，激活机体抗肿瘤免疫力。易普利姆玛作为特异性人细胞毒性T淋巴细胞抗原4抑制剂，在2011年被FDA批准用于转移性黑色素瘤或丧失了手术时机黑色素瘤的治疗，而关于小细胞肺癌的免疫治疗正在研究中。
2.2一线治疗
细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxicTlymphocyteasso-ciateantigen-4，CTLA-4)抗体伊匹单抗(ipilimumab)，较早联合标准含铂类化疗药物一线治疗广泛期SCLC，但并未在PFS和OS上获益。阿特珠单抗(atezolizumab)是一种靶向PD-L1的免疫检查点抑制剂。
研究结果显示，阿特珠单抗联合EC方案对比安慰剂治疗广泛期SCLC病人，两者的缓解率相似(60%vs64%)，但前者可延长中位OS(12．3个月vs．10．3个月)及中位PFS(5．2个月vs．4．3个月)，且提高了1年总生存率(51．7%vs38．2%)，而两组的不良事件发生率相似。因此，推荐阿特珠单抗联合EC方案作为广泛期SCLC的一线治疗方案。最近也有研究显示，度伐利尤单抗(durvalumab)联合依托泊苷及铂类治疗广泛期SCLC可延长中位OS(13．0个月vs．10．3个月)并提高18个月生存率(34%vs．25%)，NCCN指南亦将度伐利尤单抗联合依托泊苷及顺铂/卡铂添加为广泛期SCLC首选的一线治疗方案。
2.3抗PD-1/PD-L1治疗
PD-1是CD28免疫球蛋白超家族的Ⅰ型跨膜的糖蛋白，经常以单体的形式在激活的CD4+/CD8+T淋巴细胞、单核细胞、B淋巴细胞、自然杀伤T淋巴细胞、树突状细胞的表面上表达。PD-L1和PD-L2是PD-1的主要配体，通过PD-L1或PD-L2的配体结合，达到抑制CD4+CD8+T淋巴细胞的增殖、活化，引起细胞毒性T细胞的凋亡或失效，使CD4+、CD25+调节性T淋巴细胞增殖，Treg细胞诱导分化，进一步促使体内肿瘤细胞发生免疫逃逸。作为PD-1最主要的配体的PD-L1（B7-H1），隶属于B7免疫球蛋白超家族，在上皮细胞的肿瘤细胞和免疫细胞的肿瘤浸润淋巴细胞中，呈诱导性的表达。PD-1的表达更高，接近40%。PD-1联合PD-L1以通过传递抑制信号，从而抑制产生细胞因子、T细胞增殖，调节T细胞活性反而负向调节。并在免疫系统中，表达在T淋巴细胞的表面，一起抑制受体PD-1和PD-L1。PD-L1是PD-1分子蛋白的结合位点，因此阻断结合位点可以诱发细胞毒性T淋巴细胞的表达，进一步杀死肿瘤。临床研究显示，PD-1联合PD-L1，肿瘤细胞发生免疫逃逸，改善病情的进一步加重。但是，PD-L1在小细胞肺癌呈低表达。PD-1及PD-L1的抑制剂的ORR却略低于非小细胞肺癌。PD-L1通过配体形式，实现了肿瘤细胞的免疫逃逸，并且以结合受体、CD80细胞，传抑制免疫系统。PD-L可以阻断免疫抑制信号，激活抗肿瘤系统，从而杀伤肿瘤。因此，PD-1/PD-L1抑制剂具备良好的抗肿瘤作用。
2.4PP53肿瘤疫苗
P53基因是一种抑癌基因，在多数小细胞肺癌的治疗中可发生突变，而P53肿瘤疫苗作为重组人P53腺病毒制品，在20世纪90年代中期已被FDA批准用于恶性肿瘤的治疗。一项关于重组人P53腺病毒制品治疗小细胞肺癌Ⅰ期和Ⅱ期的临床试验纳入的患者为广泛期小细胞肺癌患者，结果显示，常规化疗联合重组人P53腺病毒制品治疗小细胞肺癌有效，P53腺病毒制品可优化小细胞肺癌的治疗结局，改善肿瘤控制效果。但关于P53肿瘤疫苗的研究的观察时间较短，未来有待深入研究，为免疫靶向治疗非小细胞肺癌提供理论支持。
结语
小细胞肺癌诊断的后中位生存期为15～20个月，且被诊断为有限期（LS）疾病，即胸部和邻近淋巴结，并可予放射治疗，和9～12个月为较广泛播散性广泛性疾病（ES）的患者。通过免疫细胞学、分子生物学的飞速发展，免疫治疗具有相当针对性强、不良反应小的优点，获得了越来越多人的重视。免疫治疗在小细胞肺癌中的治疗中，展现出其抗肿瘤的优势，但也会出现一些副作用，但是利大于弊，今后小细胞肺癌的免疫治疗将为临床提供良好的应用前景，进一步开辟了治疗新领域。
参考文献
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