杨振亚 刘赟
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摘 要：脑卒中又称“中风”，是一种急性脑血管疾病。严重脑卒中可造成永久性神经损伤，急性期如果不及时诊断和治疗可造成严重的并发症，甚至死亡。急性缺血性脑卒中是其中发病率较高的一类，尽早开通闭塞血管和溶栓是既往常规的治疗手段。但是因为溶栓治疗的时间窗狭窄，很多患者因为治疗不及时、溶栓效果不好等原因，治疗效果不尽如人意。干细胞治疗通过替代损伤的神经细胞以及激活内源性干细胞能够达到修复神经组织、重建神经环路和回复神经功能的作用。最新的研究结果表明，干细胞移植在治疗脑卒的过程中起到了明确的作用，提供了一种全新的思路，也为脑卒中患者带来了康复的希望。
关键词 干细胞;移植;脑卒中
Keywords Stem cells; Transp lantation; Cerebral stroke
脑卒中（cerebral stroke），也就是我们常说的“中风”，是一种急性脑血管疾病。
中风是由于脑部血管突然破裂（出血性卒中），或者是由于血管阻塞导致血液不能流入大脑（缺血性卒中），从而引起的脑组织损伤。
一般来说，缺血性卒中的发病率高于出血性卒中，占脑卒中总数的80%以上，颈内动脉和椎动脉的闭塞和狭窄就可能会引起缺血性脑卒中，年龄多在40岁以上，男性较女性多，严重者可引起死亡。[1]
脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点。调查显示，脑卒中是我国成年人致死、致残的首位病因，在世界各国均是主要的致死原因。《中国脑卒中防治报告（2018）》中说，脑卒中是造成我国减寿年数的第一位病因。2017年脑血管病占我国居民疾病死亡比例在农村人群为23.18%、城市人群为20.52%。[2]
而在脑卒中患者中仅有30%—40%能够完全康复或轻微功能障碍，50%—70%会失明、失语、遗留肢体瘫痪等重度残疾，给患者带来巨大的生活负担，造成身心的巨大痛苦。
近年来，随着干细胞工程的推进，许多研究人员发现干细胞移植在多种脑部疾病的治疗中能够取得较好的治疗效果，显示出了巨大的潜力。
绝大多数的中枢神经系统疾病，如颅脑创伤、脊髓损伤、脑卒中、神经系统变性疾病等患者的神经细胞均会出现变性、凋亡、损伤或死亡，因此神经细胞的及时、有效的补充对神经系统疾病的预防和治疗尤为重要。
最近的研究发现,成人脑损伤后经过干细胞移植能够产生新的神经元。此外,干细胞治疗能通过提供营养因子进而促进缺血半暗带区内源性神经祖细胞的存活、转移和分化。由干细胞分化来的神经元祖细胞通过取代坏死的神经元能够重建神经环路,而达到功能恢复的目的。最新的研究进展使人们对干细胞移植治疗脑卒中产生了新的希望[3]。
干细胞治疗脑卒中所涉及的基本机制包括抗凋亡、抗炎、促进血管和神经的再生、形成新的神经细胞和神经回路、抗氧化和血脑屏障的保护。
尤其是间充质干细胞（MSCs），当前基础和临床研究均显示，间充质干细胞具有向神经系统细胞分化的潜能，可以向受损的神经组织中迁移、归巢、生存、增殖和向神经细胞分化成为神经样细胞，从而改善患者的神经系统功能，改善患者生存状态和预后。而且间充质干细胞本身免疫原性极低，在神经系统可视为免疫豁免，因此其可作为一种理想的“种子细胞”，提高患者的生存质量[4]。
间充质干细胞（MSCs）可产生大量生物活性物质，具有造血支持、提供营养、激活内源性干/祖细胞、组织损伤修复、免疫调节、促进血管新生、抗细胞凋亡、抗氧化、抗纤维化以及归巢等多方面的作用。临床试验结果表明，间充质干细胞在许多疾病治疗中都表现出很好的效果[5]。
干细胞疗法成为改善脑卒中预后的新途径，目前国内外相关干细胞移植治疗脑卒中的临床试验已取得了一些进展。
文献表明，间充质干细胞（MSCs）在脑出血动物模型中具有促进功能恢复和减少梗死体积的作用，具有抗炎和血管生成的特性[6]。
在2011年的一项临床研究中，李志刚等对脑出血病程为1-3月的20例患者进行了脐带间充质干细胞移植，术后2年随访，观察语言、肌力、肌张力、意识的改善程度，发现经干细胞移植的患者患者肌张力均有所下降，肌力提高1～2级，语言功能有所改善，吐字清晰，干细胞对脑卒中患者的预后程度优于未经干细胞移植同期脑出血的患者[7]。
在2012年的一项研究中，Yongjun Jiang等评估了经导管输送至邻近病变部位的脐带间充质干细胞治疗大脑中动脉梗死的安全性和有效性。大脑中动脉区卒中患者经大脑中动脉M1段插管，于20min内注入单剂量2×10^7UCMSCs。细胞治疗后，三位缺血性中风患者中有两位表现出肌肉力量的改善,治疗后90天和180天改良Rankin量表得到改善。因此可以说以干细胞为基础的治疗在脑卒中患者中显示出巨大的潜力，经导管动脉内输注脐血间充质干细胞是一种安全可行的方法，可改善缺血性脑卒中合并大脑中动脉区梗死患者的神经功能[8]。
在2014年，Díez-Tejedor Exuperio在一项随访长达2年的临床Ⅱa期随机双盲试验中评估了在脑卒中早期给予脂肪间充质干细胞的安全性：20名急性缺血性中风患者接受来自脂肪组织的同种异体间充质干细胞治疗或安慰剂治疗（1:1），结果表明，在急性脑缺血患者中，静脉给予脂肪间充质干细胞具有较好的耐受性，且无并发症，证明了细胞治疗的安全可行[9]。
在2018-2019的一项临床研究中（临床试验注册号：NCT01297413），Levy ML团队评估了静脉注射同种异体间充质干细胞用于治疗慢性脑卒中的安全性和疗效，入选15名患者包括缺血性卒中>6个月、严重损害（NIH卒中量表评分≥6）以及残疾，接受单次静脉注射同种异体间充质干细胞。在12个月的随访中，所有的行为终点都显示出显著的提高。例如输注后6个月Barthel指数评分增加了6.8±11.4分（平均值±标准差）（P=0.002），12个月时增加了10.8±15.5分（P<0.001）；获得良好功能结果（Barthel评分≥95）的患者比例从初始时的11.4%增加到6个月时的27.3%，12个月时增加到35.5%。因此可以说静脉输注同种异体耐缺血间充质干细胞治疗慢性脑卒中且有明显功能缺陷的患者是安全的，并可使患者得到改善[10]。
Lin Chen团队在一项初步临床研究中调查了包含脐带间充质干细胞在内的多细胞移植治疗慢性脑卒中的益处。共10名连续性脑卒中患者接受了基于实质内入路的联合细胞移植治疗：嗅鞘细胞、神经祖细胞、脐带间充质细胞和施万细胞分别经颅内实质植入、鞘内植入和静脉注射等途径注射。术后随访6个月～2年。所有受试者均获得神经功能改善，包括改善语言、肌肉力量、肌肉张力、平衡、疼痛和呼吸；大多数患者的Barthel指数评分和临床神经功能损害量表评分都有所增加，证明了基于实质内给药的联合多细胞治疗的新策略在临床上是相对安全的，至少对慢性中风患者有益[11]。
总结与展望：关于脑卒中的干细胞治疗的研究还在不断地进行和完善中，围绕干细胞治疗相关的很多问题尚待解决。治疗的目的不仅在于促使移植的细胞存活，而且需要使新生的神经元与现存的神经网络形成连接。不同来源的干细胞体内外的生物学特性还需要进一步阐明。尽管需要更多的研究来证实干细胞治疗的安全性和有效性，但是就已经开展的诸多研究资料来看，已经初步证明了部分种类干细胞用于脑卒中治疗的效果。干细胞治疗诸多适应症中应用于临床，我们相信在不久的将来它将更好的应用于脑卒中患者的治疗,通过神经元的再生,重建患者的神经功能。
参考文献：
[1]申青仙, 张赛, 涂悦, 王振国, 刘洋. 急性缺血性脑卒中的临床治疗研究进展. 中国医药. 2020(04)
[2] 中国脑卒中防治报告（2018）
[3]胡文立.干细胞治疗脑卒中.中国实用内科杂志.2007（5）
[4] 彭定伟. 脐带间充质干细胞治疗颅脑创伤的疗效与机制研究. 天津医科大学. 2019(05).
[5]黄庆雷, 沈丽, 邓钺. 间充质干细胞作用机制的研究进展. 中国科学：生命科学. 2019(02):108-128.
[6]Bedini G, Bersano A, Zanier ER, Pischiutta F, Parati EA. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Intracerebral Haemorrhagic Stroke. Curr Med Chem. 2018;25(19):2176-2197.
[7]李志刚, 毕薇薇, 杨贤瑞. 脐带源间充质干细胞治疗脑出血后遗症的临床观察. 中国现代医生. 2011(04):97-98.
[8]Yongjun Jiang, Wusheng Zhu, Juehua Zhu, Li Wu, Gelin Xu, Xinfeng Liu. Feasibility of delivering mesenchymal stem cells via catheter to the proximal end of the lesion artery in patients with stroke in the territory of the middle cerebral artery. Cell Transplant. 2013;22(12):2291-8.
[9]Díez-Tejedor Exuperio, Gutiérrez-Fernández María, Martínez-Sánchez Patricia, Rodríguez-Frutos Berta, Ruiz-Ares Gerardo, Lara Manuel Lara, Gimeno Blanca Fuentes. Reparative therapy for acute ischemic stroke with allogeneic mesenchymal stem cells from adipose tissue：a safety assessment：a phaseⅡrandomized, double-blind, placebo-controlled, single-center, pilot clinical trial［J］. J Stroke Cerebrovasc Dis. 2014;23(10):2694-2700.
[10]Levy ML, Crawford JR, Dib N, Verkh L, Tankovich N, Cramer SC. Phase I/II Study of Safety and Preliminary Efficacy of Intravenous Allogeneic Mesenchymal Stem Cells in Chronic Stroke. Stroke. 2019 Oct;50(10):2835-2841.
[11]Lin Chen, Haitao Xi, Hongyun Huang, Feng Zhang, Yancheng Liu, Di Chen, Juan Xiao. Multiple cell transplantation based on an intraparenchymal approach for patients with chronic phase stroke. Cell Transplant. 2013;22 Suppl 1:S83-91.
作者简介：
杨振亚（1986—），男，汉族，天津市人，生物学硕士，单位：天津博纳戈恩生物科技有限公司，昕慕（上海）科技发展有限公司，研究方向：干细胞及细胞因子生物学研究。
刘赟（1981—），男，汉族，天津市人，临床医学本科，单位：天津博纳戈恩生物科技有限公司，研究方向：间充质干细胞的临床研究。