陈茹 柳江
新疆维吾尔自治区人民医院肿瘤科 新疆 乌鲁木齐 830000
摘要：现如今，我国的科技发展十分迅速，医学科技在经济带动下快速发展，小细胞肺癌是一种具有高度侵袭性的神经内分泌源性肿瘤，约占全部原发肺癌15%。除传统放化疗外，越来越多的研究表明外科手术可使部分局限期小细胞肺癌病人获益，靶向治疗及免疫治疗也在小细胞肺癌治疗中取得突破。本文对小细胞肺癌治疗的最新进展作一综述。
关键词：小细胞肺癌;手术治疗;化疗;放疗
引言
近年来，肺癌已经成为全球发病率、致死率最高的恶性肿瘤疾病。据国家癌症中心统计数据显示，我国新发肺癌占新发总癌症数量的17%，每年约61万人死于肺癌。在众多肺癌患者中，非小细胞肺癌占肺癌总人数的80%以上，局部晚期占肺癌总人数的30%以上。目前，肺癌治疗方法主要有放射疗法和手术治疗两种。临床上，局部晚期非小细胞肺癌主要以放射治疗为主。经统计分析，放射疗法有助于提升非小细胞肺癌晚期患者临床治愈率，延长患者生命周期，提高患者生活质量。
1小细胞肺癌的治疗现状
肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性肿瘤发生率、病死率首位，依据组织学特征为标准，可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽然仅占全部肺癌类型的15%，但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重要疾病之一。关于非小细胞肺癌的临床诊断可分为局限性小细胞肺癌、广泛性小细胞肺癌，前者指肿瘤未超过半个胸腔，平均五年生存率约为10%；后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70%，平均五年生存率仅为2%。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺癌的治疗，局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周期的胸腔化疗。国外主要选用卡铂、顺铂等铂类药物联合依托泊苷的化疗方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物，是目前国家认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的研究越来越深入，研发了多种治疗药物，且随着相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也越来越好。
2小细胞肺癌治疗现状及展望
2.1放疗
目前认为，对于局限期的SCLC，放疗可改善生存。Meta分析显示，相比单纯化疗，化疗联合放疗可显著提高病人的生存时间，且同步放化疗比序贯放化疗的生存时间更长，因此，放疗应尽早进行。对于手术后的SCLC病人，现在证据表明，对于N2术后放疗病人可获益，而对于N0和N1术后放疗未见明显获益，需要随机对照研究进一步证实。SCLC病人易发生颅内转移。预防性脑放疗(prophylacticcranialirradia-tion，PCI)可以降低SCLC病人脑转移发生率并且可以延长OS。对于广泛期SCLC，一项随机对照研究结果显示，PCI能降低脑转移的发生率并提高1年生存率。另一项来自日本的随机Ⅲ期临床研究发现，尽管PCI组显著降低了广泛期SCLC病人脑转移的发生率，但中位OS并没有改善。目前建议广泛期SCLC应慎重选择PCI治疗。
2.2正在临床试验中的靶向治疗药物
小细胞肺癌的靶向治疗研究进展迟缓，这与医学研究者对小细胞肺癌病理机制了解不足有关。近年来，随着小细胞肺癌临床研究数据的逐渐积累，对小细胞肺癌病理机制研究的逐渐深入，临床也针对络氨酸激酶受体、凋亡信号通路、Notch信号通路等途径开发了多个系列的靶向治疗药物。正在临床试验中的靶向治疗药物主要包括以下三种类型：①络氨酸激酶抑制剂，帕唑帕尼是一种多靶点抑制剂，主要针对血管内皮生长因子受体1（vascularendothelialgrowthfactorreceptor1，VEGFR1）、VEGFR3、成纤维细胞生长因子受体4等靶点，均通过抑制肿瘤新生血管生成，有效降低肿瘤病理分级。血管生长因子在小细胞肺癌中高表达，其与肿瘤增殖、侵袭和转移均相关。此外，阿帕替尼作为另一种血管生长抑制剂，主要靶向抑制血管生长因子VEGFR2，已被批准用于晚期胃癌的治疗，且在小细胞肺癌中进行了Ⅱ期临床试验。②凋亡通道抑制剂，抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcelllymphoma/leukemia-2，Bcl-2）在小细胞肺癌中高表达，相关蛋白拮抗剂能够真实模拟凋亡蛋白BH3结合区域，与抗凋亡蛋白展开竞争性结合，使凋亡蛋白大量释放，最终诱导肿瘤细胞凋亡。上一代Bcl-2抑制剂ABT-263治疗小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验未显示临床获益，对药物的了解不足。新一代Bcl-2抑制剂是APG-1252，已经开始进行Ⅰ期小细胞肺癌、其他实体瘤临床试验。③Hedgebog通路抑制剂，出于抑制Hedgebog通路的策略，研制了Hedgebog通路抑制剂，以LDE225为代表，临床前试验发现，小细胞肺癌细胞对Hedgebog通路抑制剂十分敏感。
2.3外科手术治疗
外科手术在SCLC治疗领域经历了“肯定-否定-再肯定”的过程。在SCLC治疗的初期阶段，手术一直被认为是首选方案。在1973年发表的一项关于SCLC接受手术和根治性放疗的随机对照研究表明，与放疗相比，手术并不能延长SCLC病人生存时间。1994年另一项随机对照实验结果亦表明，接受放疗的SCLC病人中，手术与不手术病人其预后没有显著差异。这两项研究提示，无论单独手术治疗还是作为综合治疗的一部分，均不能延长病人的生存时间。然而，仔细分析这两项研究，可以发现当时纳入病例的TNM分期版本较早，入组含有较多分期较晚的SCLC病例，且手术方式多为开胸手术，行全肺切除或扩大切除术，这极有可能是手术效果不佳的原因。2004年的一项研究发现，局限期SCLC病人接受手术的5年总生存率为27%，未接受手术者为4%;此外，除N2期病人，入组的任何T、N0-1病人接受手术均有显著延长的总生存时间(overallsurvive，OS)。发现局限期SCLC病人，手术组和未手术组中位OS分别为42个月和15个月，5年生存率分别是34．6%和9．9%。近年的研究结果表明，早期SCLC病人手术可获益。临床医师开始重新审视外科手术在SCLC综合治疗中的地位。2010年，一项大样本的回顾性研究表明，接受肺叶切除的Ⅰ期SCLC病人5年生存率为49．1%，而仅接受放疗者为14．9%;肺叶手术术后辅助放疗5年生存率为57．1%。
结语
SCLC是一种预后不良的破坏性疾病。在过去几十年进展缓慢，但最近几年的研究报告中，DLL3在多种肿瘤细胞中特别是神经内分泌肿瘤中存在过表达，但在正常组织表达较少，故DLL3仍然很有可能是一个治疗小细胞肺癌的重要靶点。在肿瘤治疗中靶向定位疗法与免疫疗法以及选择预测性生物标志物极为重要。SCLC靶向治疗的最佳发展需要早期鉴定生物标志物，当然，SCLC中有前途的生物标志物候选者是多方面但复杂的。希望将患有SCLC的患者纳入临床实验，可能加速药物开发。
参考文献
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