姚玉学 胡骏 唐章龙
安徽省宣城市骨科医院大内科 安徽 宣城 242000
【摘要】目的 探讨垂体生长激素瘤合并糖尿病酮症酸中毒的临床特点、误诊原因。方法 对垂体生长激素瘤合并糖尿病酮症酸中毒1例误诊病例资料进行回顾性分析，并结合文献资料进行复习。结果 患者女，34岁，因口渴、多饮、多尿2年,症状加重四天入院，五年前逐渐出现指(趾)增粗,头颅增大,鼻大、唇厚,颧骨突出，饮水量大、并疲乏、萎靡。空腹血糖17.10mmol/L，尿酮体( +++)，GH＞50．00μg /L，MＲI示垂体大腺瘤。治疗予以大剂量胰岛素联合补液与纠正酸中毒，血糖达标后,转外院行垂体瘤手术，术后:垂体生长激素腺瘤。随访 3个月，监测生长激素、血糖在正常范围。诊断为垂体生长激素腺瘤全并2型糖尿病伴酮症酸中毒。结论 本病多起病隐匿、进展缓慢,易延误诊治。对于年轻糖尿病伴肢端肥大者应警惕垂体生长激素瘤可能，应完善生长激素水平测定和头颅 MＲI检查有助于避免误漏诊。
【关键词】糖尿病；酮症酸中毒;?肢端肥大症;?生长激素瘤。
巨人症和肢端肥大症是腺垂体内生长激素(CH)持久过度分泌，引起软组织、骨骼及内脏的增生肥大及内分泌代谢紊乱。发生在青春期前、骺部未闭合者为巨人症;发生于青春期后、骺部已融合者为肢端肥大症。患者常以骨骼、软组织、内脏的增生肥大为主要特征,表现为面貌粗陋、手指脚趾末端肥大、皮肤粗厚、内脏增大、骨关节病变[1、2]。疾病晚期还常导致患者出现垂体肿瘤压迫症状、糖尿病、心脑血管疾病及感染等,使其病死率明显增加。目前国内有关肢端肥大症合并糖尿病患者报道较少。现对我院收治的1例肢端肥大症合并糖尿病报道如下，并对相关文献进行复习。
1 病例资料
患者女，34岁，因口渴、多饮、多尿2年,症状加重四天于2020年7月来诊。患者五年前开始逐渐出现手足粗大,指(趾)增粗,鞋袜手套不断变小，头颅增大,同时面貌粗陋,表现鼻大,唇厚,眉弓,颧骨突出，以额顶部为主,时有胀痛,不吐、无视力改变、无思睡、出汗正常、月经基本正常。二年前开始出现口渴、多饮、并多食、多尿。四天前开始心烦不安、失眠，口干加重，饮水量每天约4000 ml左右、并四肢疲乏、精神萎靡而入院。入院当时空腹血糖17.10mmol/L，尿酮体( +++)，诊断为2型糖尿病伴酮症酸中毒。
查体:体温 37．0℃，脉搏118/min，呼吸18/min，血压125/86 mmHg。意识萎靡，查体欠合作。双侧瞳孔等大等圆、直径约 4 mm、对光反射灵敏、呼吸深粗、颈软、无抵抗。听诊呼吸音略粗、双肺未闻及干、湿性啰音。心率 118 /min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部未见明显异常。肌张力减弱，腱反射对称( +)，病理征未引出。查血白细胞 11．08×109/ L，中性粒细胞 0．76。尿常规:酮体( +++)，隐血试验( +)，蛋白质( + )，葡萄糖( +++)。动脉血气分析:p H 7．2，PaCO219.6 mmHg，PaO2 99．0 mmHg，AB:2．7 mmol/L，SB:5．6 mmol/L，BE:-12．0 mmol/L，氧饱和度0.96。葡萄糖 17．10 mmol/L，糖化血红蛋白7．2%、血清总钙2.0mmol/L、K+4.5mmol/L、Na+135mmol/L、Cl-108.5mmol/L，甲状腺功能： TSH 0.45mIU/L (正常范围0.400～ 4.00mIU/L),其余FT3、FT4、TpoAb、TRAb均正常；垂体泌乳素 9．6μg/L(正常参考值:2．0 ～25．5μg/L)，GH＞50．00μg /L(正常参考值:0～5μg /L)，ACTH：88ng/L，PRL：15μg /L(参考值:2.0～25.5μg/L)。头颅 MRI示:蝶鞍扩大，鞍区可见一不规则团块状T1等、T2 等信号软组织肿块影，边界尚清，大小约1．7cm（AP）×1．9（RL） cmX1．7（HF），垂体柄向右移位，两侧视交叉上抬；DWI不均匀弥散受限; FLAIＲ序列呈高信号;MＲI报告:垂体大腺瘤。临床确诊为垂体生长激素瘤合并糖尿病酮症酸中毒。治疗予以大剂量胰岛素联合补液与纠正酸中毒，血糖达标后,转外院行垂体瘤手术治疗，术后病理及免疫组织化学染色报告:垂体生长激素腺瘤。术后恢复良好，随访 3个月，监测生长激素、血糖在正常范围。
2 讨论
2．1 流行病学及临床特点 资料显示，垂体瘤发病率约占颅内肿瘤的10% ，而生长激素瘤约占垂体瘤的20%[3]; GH瘤主要表现为巨人症或肢端肥大症, 本例即为成人生长激素分泌过多而引起的肢端肥大症。主要根据典型面貌、身高、肢端肥大症、内分泌代谢紊乱证据和影像学检查异常做出诊断。肢端肥大症患者伴随糖代谢的异常其发生率为19%~56%，继发性糖尿病(DM)的发生率10%一29%,，同时，80% 的患者有胰岛素抵抗[4、5、6]。Alexopoulou等[7]报道对 148 例肢大垂体腺瘤病人的分析指出，年龄偏大的病人以大腺瘤者居多，有糖尿病家族史的肢大垂体腺瘤病人更易罹患糖尿病。本病起病隐匿,缓慢进展,此病发展慢,发病年龄以31一40岁组最多,无明显性别差异[8],半数患者诊断时病程在5年以上,最长者可超过30年。肢端肥大症继发性糖尿病患者的空腹血糖和餐后血糖水平较一般2型糖尿病患者明显升高，但临床表现为糖尿病酮症酸中毒则非常罕见，国外仅有个案报道［9］。糖尿病酮症酸中毒若以肢端肥大症为首发症状，其临床表现主要决定于垂体瘤本身大小、发展速度、生长激素分泌状况以及对正常垂体组织压迫的影响。大部分患者具有典型的特征性外貌,如面容丑陋、鼻大唇厚、手足增大、皮肤增厚、多汗和皮脂腺分泌过多,晚期更有头形变长、眉弓突出、前额斜长、下颗前突、有齿疏和反咬合。枕骨粗隆后突、前额和头皮多皱褶、桶状胸和驼背等征。
2．2 发病机制
Alexopoulou 等[7]认为胰岛素样生长因子-1（IGF-1）是肢大病人糖代谢异常的独立预测指标。孔令胜等人[8]通过对80例手术病人术前术后对比分析，认为发病时间和术前血 GH 及 TSH 免疫阳性是肢端肥大症垂体腺瘤继发糖尿病的相关因素；肿瘤分泌的 TSH可能参与肢端肥大症垂体腺瘤继发糖尿病的病理生理过程。垂体生长激素瘤患者分泌GH过多直接或间接地通过IGF-1来发挥促进蛋白质合成、骨骼和肌肉生长等作用，成年期发病可导致肢端肥大症，而青春前期或青春期起病则表现为巨人症。但也有人[10]认为尚不能依据 GH或 IGF-1 水平的高低作为肢端肥大症病人并发糖代谢异常的危险因素，这可能与多中心检测标准的不一致有关。此外，IGF-1 会促进 TSH 介导的甲状腺组织细胞的分化和增殖，其在甲状腺癌组织中的摄入含量较正常组织明显增高。同时，GH通过改变细胞膜上胰岛素受体的功能和数量，减少葡萄糖的利用并增强肝糖原的分解及糖异生，使血糖升高，导致糖耐量异常甚至糖尿病。由于GH分泌过多，促进脂肪分解，减少葡萄糖进入肌肉，引起血糖升高，刺激胰岛素分泌，最终导致分泌胰岛素的β细胞衰竭;血糖持续升高，表现为胰岛素抵抗，糖耐量减低，引发糖尿病及其慢性并发症。张炜等[11]认为垂体生长激素瘤患者合并糖尿病其原因与 GH 高分泌相关。GH通过改变细胞膜上胰岛素受体的功能和数量，减少葡萄糖的利用并增强肝糖原的分解及糖异生，使血糖升高，导致糖耐量异常甚至糖尿病。马勇等[12]也认为生长激素瘤伴糖尿病患者存在着胰岛素抵抗，并伴有不同程度的代谢综合征。由于 GH分泌过多，促进脂肪分解，减少葡萄糖进入肌肉，引起血糖升高，刺激胰岛素分泌，最终导致分泌胰岛素的β细胞衰竭，血糖持续升高，进一步表现为胰岛素抵抗，糖耐量减低，引发糖尿病及其慢性并发症。垂体生长激素瘤并发 DKA常有一定的诱因[13]，如感染、创伤、手术、饮用含糖饮料等。而本例无明显诱因，可能与其自身分泌的GH 过多有关。
2.3 诊断
垂体瘤是常见的颅内肿瘤,根据激素分泌细胞的起源,分为PRL瘤、GH瘤、ACTH瘤、TSH瘤、LH/FSH瘤,临床表现为占位病变的扩张作用及激素的分泌异常。GH瘤主要为巨人症、肢端肥大症,从起病到诊断,5～ 10年,主要依据典型面貌、身高、肢端肥大症、内分泌代谢紊乱和影像学检查作出诊断。
2.4 治疗
治疗与预后 手术切除垂体 GH 腺瘤是肢端肥大症的首选方法，随着不断提高的显微外科技术发展，手术治疗的预后效果也越来越满意。术后可以明显改善糖代谢紊乱，体内胰岛素抵抗消退，逐步使血糖回归正常［14］。
放射治疗 放疗目前作为一种辅助治疗手段，主要用于术后残留、复发及无手术适应证、不耐受或拒绝手术的患者。
药物治疗[15] 对于那些肿瘤不能切除，身体状况差或预测术后效果不理想的情况下，药物治疗常作为首选治疗方式。目前常用的治疗药物主要有以下 3 类: 多巴胺激动剂、生长抑素类似物、生长激素受体拮抗剂。药物治疗的目的是控制血清 GH、IGF-1 水平、控制肿瘤体积大小、改善患者临床症状及降低死亡率等。多巴胺激动剂因为能控制绝大多数患者的PRL水平，因此在临床上最先被用于治疗垂体PRL 腺瘤，对于肢端肥大症患者，多巴胺激动剂效果肯定，特别是新型多巴胺类药物效果会更更好。生长抑素( SST) 是通过与靶组织中特异性的膜受体的结合而发挥其生物学功效，第一代包括奥曲肽 LAR 和兰瑞肽( 一种缓释奥曲肽) ，它们被认为作用相当，并且在生长抑素受体亚型的亲和力上仅有细微区别，对于 GH 和 IGF-1 分泌正常的 50% 到 60% 的患者来说，生长抑素类似剂是有效的，并且对于肢端肥大症造成的头痛症状也可能有效。其副作用包括胃肠症状，胆石症/胆汁淤积，高或者低血糖还有心动过缓。新一代的生长抑素类似物帕瑞肽与奥曲肽相比具有更好的疗效［16］。生长激素受体拮抗剂( GHRA) GHRA 不同的作用机制，从而拓展了肢端肥大症治疗的途径。目前唯一的 GHRA( Pegvisomant，培维索孟) 是一种通过基因合成的 GH 类似物，通过阻断 GH 受体二聚体形成，进而抑制 GH 在靶组织发挥作用，其作用主要为抑制 GH 的活性而非 GH 分泌。临床研究认为足够的剂量可以将超过 90% 的肢端肥大症患者的血清 IGF-1 降至正常范围之内。联合用药 由于单类药物治疗的局限性，近些年联合药物治疗有了新进展。上述三类药物作用机制不同，由于单药治疗的局限性不能达到满意效果时，可以将 2 类或以上的药物联合应用，从而在生化控制、临床控制以及肿瘤大小控制等方面取得更好的预期效果，或者取得更高的治疗效益/成本比。联合用药方案主要有: SSA + PEG 方案、SSA+ CAB 方案、PEG + CAB 方案等，都取得了良好的治疗预期效果。
肢端肥大症的治疗目的是减缓或控制肿瘤生长，抑制GH的过量分泌并使胰岛素样生长因子－Ⅰ水平恢复正常。垂体生长激素瘤继发糖尿病是胰岛素治疗的适应证，由于存在胰岛素抵抗，纠正糖尿病酮症酸中毒时所需的胰岛素剂量较大。
本例患者属于典型肢端肥大症继发的糖尿病酸中毒,治疗上予大剂量胰岛素联合补液与纠正酸中毒，血糖达标后,于外院行垂体瘤手术治疗，术后病理及免疫组织化学染色报告:垂体生长激素腺瘤。术后恢复良好，随访 3个月，监测生长激素、血糖在正常范围。
鉴于肢端肥大症是一种少见的慢性疾病,涉及多个学科、多个领域,容易延误诊断及治疗,患者的并发症和病死率相应增加。虽然发病率相对低,但其病情和预后较差,需进一步引起广大医生的重视及深人研究其发病机制,包括内分泌科、神经外科、放射治疗科等方面的专家,为临床的治疗及预防提供理论依据。
结论 对于年轻糖尿病伴肢端肥大者应警惕垂体生长激素瘤可能，在有合并糖尿病或者糖尿病酮症酸中毒的时候,应完善生长激素水平测定和头颅 MＲI 检查有助于避免误漏诊。
通讯作者：唐章龙 安徽省宣城市骨科医院大内科 242000，Email:xctzl@163.com
参 考 文 献
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