张凯 曹智辉
南华大学附属郴州医院，湖南 郴州 423000
摘要：前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，近些年来在我国的发病率呈逐渐上升趋势，国内外对于早期筛查及诊断前列腺癌的生物标志物在不断的更新。虽然前列腺特异性抗原(PSA)在目前全世界都广泛用于诊断前列腺癌，但由于其特异性低，造成了大量的过度诊断与治疗。然而一些以PSA衍生出来的指标以及尿液指标、血液其他指标等可以提高前列腺癌诊断的特异性。本文针对近年来前列腺癌相关生物标志物的研究进展进行概述。
关键词：前列腺癌;标志物;前列腺健康指数;前列腺癌抗原3;HOVB13;
前列腺癌属于常见的男性恶性肿瘤，在欧洲及美洲等国家，前列腺癌已经连续多年蝉联男性恶性肿瘤发病率榜首，并且死亡率高居第二位[1]。虽然我国相比较于国外的发病率较低，但是随着我国人口老龄化以及生活环境、饮食状况的变化，前列腺癌已经有明显的上升趋势。但是国内外的前列腺癌患者的构成有明显差别，我国只有三分之一左右的患者早期发现时确诊为局限型，而大多数患者发现时已经是侵犯周围淋巴结、骨转移及其他组织广泛转移[2]，根据目前欧洲有相关试验报道证实，早期筛查可以使前列腺癌转移率降低48.9％[3]，所以早期诊断级筛查前列腺癌的关键所在是寻找到特异性高、敏感性强的相关标志物。自从1979年发现前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)后，其对于前列腺癌的筛查、诊治、分期以及预后等发挥了至关重要的作用[4]。虽然PSA对于前列腺癌具有重要的作用，但是PSA同样存在缺陷，比如当PSA处于3~10ng/ml时，患者的穿刺活检阴性率接近60%~75%[5]。所以为了避免患者进行重复穿刺，减少患者痛苦，寻找到一个更加准确的诊断前列腺癌的标志物尤为重要。目前血液相关的标志物有很多，包括[-2]proPSA、4Kscore~、前列腺健康指数(PHI)等等，这些都是由PSA衍生出的标志物，均在前列腺癌早期诊断中发挥了重要作用。但是如若可以寻找到一种对于患者创伤性小，敏感性强，特异性高的标志物可能是最适合用于早期筛查工作，所以近年来还有不少学者从尿液为基础提取标志物，这样的话与抽血此类有创操作相比较的话，尿液的提取更具有优势。 因为前列腺腺体的一部分相通于尿道, 所以一些代谢标志物和肿瘤标志物可以伴随着尿液一起排出。本文就目前几个研究的较多的前列腺癌血清肿瘤指标以及尿液肿瘤指标的研究现状及进展作一综述。
一、血清肿瘤标志物
1.PSA
前列腺特异抗原 (Prostate specific antigen, PSA)是由前列腺上皮细胞的分泌而产生，是含有237个氨基酸残基的单链糖蛋白，以高浓度的形式存在于前列腺组织当中，其主要作用是液化精液。主要是以结合型及游离型的方式存在于人体血清当中，是世界上最早被批准为早期诊断前列腺癌的肿瘤标志物，且在国内外被广泛应用于早期诊断及筛查前列腺癌[6]。
通常PSA在0-4.0 ng/ml是被认定为其正常范围，但其有灰区，及当PSA处于4-10 ng/ml之间时，诊断率仅为25%[7]，因为前列腺增生症、前列腺按摩、导尿等都会导致其升高[8]，所以我们就很难去鉴别患者是良性前列腺增生或者是前列腺癌。PSA检测缺乏诊断准确性，导致过度诊断和过度治疗，包括不必要的前列腺穿刺活检。而为了克服这一问题，人们开发了尿液、血液等生物标记物[9]。
2.PHI
前列腺健康指数（prostate health index,PHI）对于判断前列腺癌的恶性程度及预后也有一定的参考价值，相比较于PSA，其更具有较好的特异性及灵敏性，并应用于临床作为辅助诊断指标。但要在临床上推广PHI的应用，还需更多的研究数据进一步加以验证[10]。
二、尿液肿瘤标志物
1.前列腺癌抗原3(prostate cancer antigen 3,PCA3)
尿外泌体中PCA3是首个被用于检测前列腺癌的尿液RNA指标，并得到了食品和药物管理局(FDA)的批准，由Hessels等[11]首次在前列腺癌患者的尿液中检测出来，当患者psa＜10ng/ml时，PCA3特异性更高，且更具优势[12]，Fradet等[13]在对517例前列腺癌患者尿液的检测中同时证实了这一点，发现PCA3特异性高达89％，明显优于PSA。
并且PCA 3是一种前列腺癌的特异性基因，刘敏等[14]在对于200例前列腺病变患者中检测发现PCA3在前列腺癌中高特异性表达，而在正常前列腺组织或良性前列腺增生中不表达或者低表达，同时PCA3的水平会伴随着前列腺癌严重程度的增加而升高，所以其可能对于前列腺癌的临床分级具有一定的参考价值[15]。所以PCA3可能是较PSA特异性更强的指标，对于前列腺癌的早期诊断具有一定的意义。
2.HOVB13基因
HOX基因是主要的转录调控基因，在胚胎和肿瘤发生中起重要作用。人类有39个HOX基因，分布在4条不同的染色体上，称为HOXA、HOXB、HOXC和HOXD 4个HOX家族。这些HOX基因在整个发育周期的干细胞分化过程中起着重要作用，研究发现HOX基因突变可引起不同变异的人类疾病[16]，而其中与前列腺癌相关的HOXB13更具特征性的遗传变异，Eyyup Kavalci等[17]通过对于10名PSA升高的患者的尿液样本中提取HOXB13基因突变进行测序分析，发现所有患者的HOXB13基因都存在有害的、破坏性的和良性的突变，表明该方法在前列腺癌筛查中有很好的潜力。但此样本量较小，并且方法还有待改进，并需要更大规模队列研究的进行验证。
3.TMPRSS2-ERG融合基因
Tomlins等[18]于2005年首次发现该基因在约为50％的前列腺癌患者中存在基因融合突变，是TMPRSS2基因的启动子和癌基因ERG融合而形成的，TMPRSS2编码II型跨膜丝氨酸蛋白酶, 它的启动子受雄激素调控，具有雄激素反应元件。而ERG属于ETS转录因子家族, 属于癌基因, 与细胞的分裂及应激密切相关。Hessels等[19]在对108名患者进行尿液样本检测，发现该基因诊断前列腺癌的敏感性仅为37％，但其特异性高达93％，同时前列腺癌分期越高、盆腔淋巴结转移、复发率越高的患者大多是TMPRSS2-ERG融合基因阳性的病例，当该基因与PCA3相结合进行诊断时，其检测敏感性可以提高到73％，TOMLINS等也证实了这一点，并认为这将是诊断前列腺癌的又一重要参考标准，但应用于临床需要进一步的研究。
三、小结
现在，前列腺癌的早期诊断及早期筛查还是依赖PSA，但是导致PSA升高的原因有很多，并且其特异性较低，会造成很多假阳性，同时出现过度诊断、过度治疗，给患者带来不必要的伤害及影响。所以国内外很多学者对于诊断前列腺癌的标志物进行了大量研究，发现了很多可以提高前列腺癌早期诊断特异性和敏感性的指标，比如：PHI、4Kscore和尿PCA3评分等指标，并在临床上逐步获得推广。相信随着研究的进一步深入,未来将会有新的更高特异性和敏感性的前列腺癌标志物被发现,将在前列腺癌的早期诊断、危险程度分级乃至监测治疗、预测复发中也发挥重要的作用。
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第一作者：张凯（1995-），男，南华大学附属郴州医院2018级研究生，外科（泌尿外科方向）
通讯作者：曾向阳（1967-），男，博士学历，主任医师，研究生导师，外科（泌尿外科方向）