魏茜茜1 沈子屹2倪亦婷3吴迪1陈勋3 杨俊宝4*
1川北医学院 医学检验学系 四川省 南充市 637000;
2 川北医学院 临床医学系 四川省 南充市 637000;
3川北医学院 口腔医学系 四川省 南充市 637000;
4川北医学院 基础医学院 四川省 南充市 637000
[摘要]:女性不孕不育症状作为一项世界难题，给很多家庭带来了消极影响，而不孕不育的主要原因之一在于雌激素分泌较少。大豆异黄酮属于黄酮类化合物，其结构和功能与内源性雌激素相似，可参与植物抗病性、环境适应性和生长发育相关方面的调控。因为大豆异黄酮属于黄酮类化合物，为探究其是否对雌鼠的生殖生理性状有影响，本项目拟通过查找文献，分析观察成年期不同浓度的大豆异黄酮对雌鼠的生殖生育的影响，来研究成熟期大豆异黄酮对雌性大鼠的阴道开张和阴道栓以及血清雌激素含量等生理性状，并做出相关综述。
[关键词]:大豆异黄酮；女性；生殖系统；作用机制
前言
在当今社会，受遗传因素的影响，一些妇女不育甚至习惯性流产，给她们和家庭带来了许多麻烦。其中一个原因是部分女性患有多囊卵巢综合征，卵巢功能不佳，体内雄激素分泌旺盛，雌激素分泌过少，引起卵泡发育不成熟，没有成熟卵子排出，所以不容易怀孕。而大豆异黄酮属于黄酮类化合物，有类似内源性雌激素的结构和功能，大胆想象一下，如果大豆异黄酮作用于女性，用来补充女性体内缺少的那部分雌激素，此项假设如果合理，那对这部分不孕女性的症状则可以得到很大程度的缓解，对于女性不孕症状的治疗则可获得里程碑式的突破。
大豆异黄酮属于黄酮类化合物，有类似内源性雌激素的结构和功能,，参与作物抗病性、环境适应性以及生长发育的调节，在豆类制品中广泛存在[1]。近年研究发现其对心脑血管疾病、骨质疏松、癌症、免疫系统、前列腺癌、热应激、阿尔茨海默病都有防治作用，被用来预防和治疗多种疾病和肿瘤[2]。
目前，国内外多从大豆异黄酮对后代雌性大鼠生殖性状的影响[3]，衰老模型大鼠学习记忆能力及葡萄糖转运蛋白表达的影响[4]，以及减轻大鼠非酒精性脂肪肝病变的作用等情况的研究[5]，并且既往研究表明不同发育时期大豆异黄酮暴露对女性生殖系统具有不同的影响,但关于成年期大豆异黄酮暴露的研究尚未见相关报道。
1对象的概述
大豆异黄酮(Soy Isoflavone)是一种植物化学素，属植物黄酮类，又称为植物动情激素，是一种天然荷尔蒙，主要来源于豆科植物的荚豆类，大豆中的含量较高，为0.1%-0.5%。主要是指3-苯并吡喃酮为母核的化合物，大豆中天然存在的大豆异黄酮总共有12种，可以分为3类，即黄豆苷类(Daidzingroups)、染料木苷类(Genistingroups)、黄豆黄素苷类(Glycitingroups)。每类以游离型、葡萄糖苷型、乙酰基葡萄糖苷型、丙二酰基葡萄糖苷型等4种形式存在。游离型的苷元(Aglycon)占总量的2%-3%，包括染料木黄酮(Genistein)、黄豆苷元(Daidzein)和黄豆黄素(Glycitein)。结合型的糖苷(Glycosides)占总量的97%-98%，主要以染料木苷(Genistein)和黄豆苷(Daidzin)及丙二酰染料木苷(6'-O-ma-1onylGenistin)和丙二酰黄豆苷(6'-O-malonyldaid-zin)形式存在，约占总量的95%。种植环境、加工方法、遗传因素等对大豆异黄酮的含量和成分有一定影响，表现为不同大豆品种中异黄酮总量及各组分比例的差异。
2对象与疾病
大豆异黄酮又名植物雌激素，因此异黄酮能起抗雌激素作用，降低受雌激素激活的癌症如乳腺癌的风险，而当妇女绝经时期雌激素水平降低，异黄酮能起到替代作用，并且SIF与成骨细胞内的雌激素受体结合，加强成骨细胞的活性，促进骨基质的产生、分泌和骨矿化过程，可预防骨质疏松症的发生。SIF还可以避免潮热等更年期症状的发生。异黄酮能阻碍癌细胞的生长和扩散，而且只对癌细胞有作用，对正常细胞并无影响。异黄酮还是一种有效的抗氧化剂，可防治乳腺、子宫内膜、结肠、前列腺、肺、皮肤等癌细胞的生长。通过流行病学调查发现，长期摄食大豆制品的人群能延缓动脉硬化发生，减少血总胆固醇浓度，降低心脏病发病率。同时大豆异黄酮对糖尿病进行干预时，发现它可抑制小肠对糖的吸收，更好地调整体内糖代谢平衡，G、D与D的细菌代谢产物雌马酚，在体外能预防人的由糖诱导的低密度脂蛋白脂质过氧化反应。
3.大豆异黄酮的作用机制
SIF作为植物雌激素可以通过多种机制发挥作用。最常见的作用方式包括异黄酮结合雌激素受体ERa和β的能力,以及模拟雌激素作用。SIF可以与受体ER结合并激活ER依赖的基因转录,它和ERβ结合的能力比ERax强。ERa和β在男性和女性生殖系统和整个发育过程中虽然表现出重叠但是它们有不同的表达模式[6-7]，这一事实说明了植物雌激素不作为经典雌激素激动剂的原因。大豆异黄酮的活性可能取决于特定的细胞类型或组织中，特定的发育周期。
在特定的发育阶段，植物雌激素通过一种传统的作用方式启动转录，包括核雌激素反应元件相互作用，或由膜相关或细胞质受体介导的非基因组效应。由内质网介导的非基因组效应通常包括导致一氧化氮释放、钙通量和/或激活不同信号通路的快速细胞反应，如：在不同细胞株中观察到的磷酸腺苷活化蛋白激酶( AMPK)、胞外信号调节激酶( MAPK)和磷酸肌醇3激酶( PI3K)信号通路[8-9]。
SIF还通过调节芳香化酶和5ax-还原酶活性而影响甾体生物合成[10],芳香化酶催化睾酮( T)生成雌二醇( E2) ,5c -还原酶)不可逆地将睾酮( T)还原为活性更佳的双氢睾酮( DHT) ,以及对精子的成熟过程具有调控作用,SIF对5ax -还原酶有抑制作用。此外,异黄酮可调节血浆性激素结合球蛋白( SHBG)水平,体外试验中从hSHBG结合位点中取代睾酮和17-β雌二醇[11]。这可能影响游离生物活性类固醇和雄激素-雌激素平衡。这些发现表明,在分析这些化合物对生殖和内分泌系统的发展和功能的影响时,应该考虑到大豆异黄酮干扰类固醇生物合成和转运的潜在能力。
4展望
近年来，大豆异黄酮因其与雌激素结构相似而受到越来越多的关注。据文献记载，合适剂量的SIF具有类似雌激素的作用，能促进雌卵巢和子宫的发育，进而影响发情周期和妊娠过程，但对于人体来说是否具有作用，尚缺乏报道。就目前来看，还是存在一些不足之处，一方面，用纯化的异黄酮来喂养雌性小鼠，目前还没有更好的方法来测量雌性小鼠的生殖系统；另一方面，以人做为实验对象，首先风险过高，其次，很难把控异黄酮的剂量，只能通过食用含有异黄酮类的食物，如大豆等，并且也只能通过测量雌激素生成的情况来记录异黄酮的生理作用。目前，关于大豆异黄酮对生殖系统的影响研究还比较匮乏。因此，大豆异黄酮对生殖系统的影响已成为研究的热点。向动物饲喂过量的SIF，可能会导致动物出现类似于胚胎丢失、发情延缓和不孕不育等病症，所以，大豆异黄酮不论是作为食品还是药品，应该根据不同地区，不同人群，不同年龄制定一个符合其个体特点的剂量标准，如果摄入过量，异黄酮将会产生毒理作用，对机体造成损伤；此外，研究SIF对雌性动物生殖系统的影响，可为今后利用SIF提高畜禽繁殖性能提供一定的科学依据。
参考文献
[1]王春丽,王周礼,杨建利,苟升学,陈文杰.大豆异黄酮的合成、调控、生理生态功能及其应用研究进展[J].中国农学通报,2019,35(19):34-40.
[2]隋雨婷,李乐乐,刘俊业,江素鑫,范红艳.大豆异黄酮药理作用研究进展[J].吉林医药学院学报,2019,40(04):293-296.
[3]尹艳云,刘京威,鲍文玉,秦国嵩,刘云海,王晓霞,倪和民.饲喂雌鼠大豆异黄酮对后代雌性生殖性状的影响[J].中国实验动物学报,2009,17(04):299-302.
[4]张禄平,杨倩,张玉森,李学敏,董瑞瑞,宋晨萌,成乐,赵海峰.白藜芦醇联合大豆异黄酮对衰老模型大鼠学习记忆能力及葡萄糖转运蛋白表达的影响[J].卫生研究,2020,49(02):249-253.
[5]许永杰,卢志顺,罗洁.大豆异黄酮减轻大鼠非酒精性脂肪肝病变的作用研究[J].现代医药卫生,2019,35(02):188-191.
[6] Matthews J, Gustafsson JA. Estrogen signaling: a subtle balance between ER alpha and ER beta[J]. Mol Interv, 2003, 3: 281 -292.
[7] Merchenthaler I, Lane MV, Numan S, et al. Distribution of estro-gen receptor alpha and beta in the mouse central nervous system: invivo autoradiographic and immunocytochemical analyses [J]. JComp Neurol, 2004, 473: 270 -291.
[8] DEon TM, Souza Sc, Aronovitz M, et al. Estrogen regulation ofadiposity and fuel partitioning, Evidence of genomic andnon - ge-nomic regulation of lipogenic and oxidative pathways[J]. J BiolChem, 2005. 280: 35983 - 35991.
[9] Ropero AB, Alonso - Magdalena P, Ripoll c, et al. Rapid endo-crine disruption: environmental estrogen actions triggered outsidethe nucleus [J]. Steroid Biochem Mol Biol, 2006. 102: 163 -169,
[10] Almstrup K. Fernandez MF, Petersen JH, et al. Dual effects of phytoestrogens result in u - shaped dose - response curves [J]. En-viron. Health Perspect, 2002, 110: 743 -748.
[11] Adlercreutz H, Mousavi y, Clark J, et al. Dietary phyoestrogens and cancer: in vitro and in vivo studies [J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 1992, 41: 331 - 337.
作者简介：魏茜茜（1998—），女，川北医学院医学检验技术2017级本科在读。
通讯作者简介：杨俊宝（1977-），男，川北医学院基础医学院副教授
项目基金：四川省大学生创新创业训练计划项目（编号：S202010634234）