邱家荣
扬子江药业集团有限公司 江苏泰州 225321
2020年7-9月日本厚生劳动省（MHLW）批准首次上市新药4个，均为新分子实体。本文就各个药品作一概要介绍。
1 Filgotinib（商品名：Jyseleca，Gilead）
Filgotinib是一种选择性JAK1抑制剂，剂型为薄膜衣片，获批适应症：现有治疗方法不足的类风湿性关节炎（包括防止关节的结构损坏）。
类风湿性关节炎（RA）是一种慢性自身免疫性疾病，可导致严重和不可逆转的关节破坏、疼痛和功能损害。全球约有2370万RA患者。氨甲喋呤（MTX）通常是RA的一线疗法，然而很多患者对MTX无法耐受或反应不良，它们需要新的治疗方法来缓解疾病进展。
Filgotinib由Galapagos发现和开发，吉利德于2015年12月底与Galapagos达成了总额高达20亿美元的协议，共同开发filgotinib。
Filgotinib获批是基于在日本人群中的1期临床和国际多中心的三期FINCH、二期DARWIN的数据。在日本人群中的1期临床显示日本人群对本品的耐受性和安全性与外国人群无明显差别。国际多中心的研究中有超过3500例患者接受了filgotinib治疗，包括初治患者和对生物类DMARD应答不足的患者。FINCH项目包括3项三期试验，涉及广泛的RA患者，全部3项试验均达到了各自的主要终点，并证明了强有力的症状控制和疾病进展预防。
Filgotinib最常见的不良反应是恶心、上呼吸道感染、尿路感染和头晕，带状疱疹和肺炎不常见。Filgotinib 200mg组严重感染的发生率为1.0%，安慰剂组为0.6%。在7项临床试验的综合安全性分析中，filgotinib的主要不良心脏事件（MACE）和静脉血栓栓塞（VTE）的发生率与安慰剂相当。长期用药严重感染的发生率保持稳定。
Filgotinib治疗其他多种炎症性疾病的适应症正在开发中，其中三期研究包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、银屑病关节炎。
值得注意的是，本品（200mg和100mg）9月25日获得日本批准，前一日即9月24日也获得欧盟委员会（EC）批准，而在美国监管方面，FDA于今年8月发布一封完整回应函（CRL），拒绝批准filgotinib。FDA要求提供来自MANTA和MANTA-RAy研究的数据，这2项研究目前已完成患者招募，旨在评估filgotinib是否对男性精子参数有影响，顶线结果预计在2021年上半年公布。此外，FDA也表达了对200mg剂量filgotinib的总体益处/风险状况的担忧。预计FDA的批准将推迟至2022年。
2 恩那司他（Enarodustat，商品名：ENAROY，日本烟草公司）
恩那司他剂型为片，获批适应症：肾性贫血。
长期以来，肾性贫血的治疗依赖于外源性注射重组人红细胞生成素（rHuEPO）和辅助补铁。随着临床实践的积累，这一方案面临重大挑战。外源性注射的 rHuEPO 与内源性生理 EPO 浓度存在显著差异时，可能带来心血管风险；静脉补铁虽能减少 rHuEPO 用量，但存在安全隐患。
小分子低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶（HIF- PH）抑制剂为满足肾性贫血的治疗需求开辟了全新领域。恩那司他是一种HIF-PH抑制剂，恩那司他在日本获批基于6个三期临床研究（MBA4-1试验~ MBA4-6试验）。在非透析的慢性肾性贫血、腹膜透析的慢性肾性贫血和血液透析的慢性肾性贫血3种情况下，使用恩那司他能够将血红蛋白浓度维持在目标范围内（10.0g/dL~12.0g/dL），且与darbepoetin alfa非劣效。安全性方面，重大副作用为血栓栓塞（0.7％），包括深部静脉血栓（0.2%）、肺栓塞（0.1%）、脑干梗塞（0.1%）等；常规副作用方面发生率>1%的有高血压，发生率<1%的有视网膜出血、湿疹、纤维蛋白D二聚体增加。
除恩那司他外，日本已经批准上市的HIF-PH抑制剂有罗沙司他（2019年9月20日批准，Astellas）、vadadustat（2020年6月29日批准，田边三菱）、daprodustat（2020年6月29日批准，GSK），另外拜耳的molidustat已于2020年4月在日本提交上市申请。
2019年12月，信立泰与日本烟草公司签订协议，获得恩那司他中国市场权益。信立泰已于今年6月在国内申报临床。
3 索吡溴铵（Sofpironium Bromide，商品名：ECCLOCK，科研制药）
索吡溴铵是M3受体拮抗剂，剂型为凝胶，获批适应症：原发性腋窝多汗症。
人们身上的汗腺分为小汗腺和大汗腺，小汗腺遍布全身，分泌的汗液主要是含无机盐的水分，一般没有味道。大汗腺主要分布在人体的腋窝、乳晕、脐窝、外耳道等处，分泌物除了水分，还会含一些脂质类、蛋白质等物质。这些物质在微生物的作用下，会形成具有特殊气味的短链脂肪酸和氨。腋下多汗症虽然对人的健康不会构成很大的威胁，但如果症状严重，会影响日常生活、工作和社交活动。
腋下汗腺主要受胆碱能神经分泌乙酰胆碱激动M3型胆碱能受体支配。索吡溴铵对M1~M5均具有强亲和力，对M1~M5的抑制常数（Ki）为4.13~12.8 nmol /L，其中对M3的结合亲和力最高，Ki为4.13 nmol /L。索吡溴铵获批基于2项三期临床研究。研究纳入HDSS评分≥3、每个腋窝的出汗重量≥50毫克的原发性腋窝多汗症（13-72岁）患者，每天1次，使用6周，主要评价指标为治疗结束时两侧腋下总出汗重量与基线的比值在0.5以下的患者比例。索吡溴铵组为53.9%（76/141例），基剂组为36.4%（51/440例），差异有统计学意义（p=0.003）。主要副作用有皮炎（6.4％），红斑（5.7％），瘙痒，湿疹，口渇。
4 尼拉帕利（Niraparib，商品名：Zejula，武田）
尼拉帕利是一种PARP抑制剂，剂型为胶囊，获批适应症：
〇卵巢癌初次化疗后的维持治疗；
〇铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗；
〇铂敏感的同源重组缺陷(HRD)的复发性卵巢癌的治疗。
卵巢癌被称为“沉默的杀手”，是严重影响妇女生命健康的三大恶性肿瘤之一，死亡率高居妇科恶性肿瘤之首，多数患者确诊时已是晚期。晚期卵巢癌患者在完成标准的一线治疗后，即使经治疗获得完全缓解，仍有70%以上出现复发，临床上迫切需要延长患者生存的药物。PARP抑制剂是近30年来卵巢癌治疗的最大进步。
在PARP抑制剂中，尼拉帕利对PARP1/2的选择性更高。此次尼拉帕利在日本获批卵巢癌初次化疗后的维持治疗是基于海外的三期临床PRIMA试验。PRIMA试验显示，相比安慰剂，在全体人群中，尼拉帕利组mPFS显著提升(13.8月 vs 8.2月，HR=0.62，95%CI：0.502～0.755)；在HRD阳性患者，mPFS为21.9月 vs 10.4月（HR=0.43，95%CI：0.310～0.588）；在无HRD的患者中，mPFS为8.1月vs5.4月（HR=0.68，95%CI：0.492～0.944）。即使没有HRD突变患者也能受益。
尼拉帕利获批铂敏感的复发性卵巢癌的维持治疗是基于日本的二期临床试验（Niraparib-2001试验，纳入19例患者）的安全性数据和海外的NOVA试验的安全性和有效性数据。NOVA试验结果显示，在gBRCA突变队列中，尼拉帕利组mPFS为21.0个月，安慰剂为5.5个月（HR=0.27，95%CI：0.173～0.410）；在无gBRCA突变患者中，尼拉帕利组mPFS为9.3个月，安慰剂为3.9个月（HR=0.45，95%CI：0.338～0.607）。即无论是否有BRCA突变，复发后使用尼拉帕利治疗均有显著获益。
尼拉帕利最常见的不良反应有血小板减少（62.0%）、贫血（55.1%）、白细胞减少（8.5%）、中性粒细胞减少（21.2%）、高血压（9.8%、肺炎（0.5%）、间质性肺病（0.1%）。
尼拉帕利原研公司为TESARO。2016年，再鼎医药与TESARO达成合作，获得尼拉帕利中国市场的独家研发和销售权；2017年武田制药获尼拉帕利日本地区独家权益；2018年，GSK 51亿美元收购TESARO。2019年NMPA附条件批准尼拉帕利胶囊在国内上市。
.png)
参考文献
[1] PMDA. １ヶ月以内に更新された添付文書情報.
https://www.info.pmda.go.jp/psearch/tenpulist.jsp
[2] 各产品研发公司官网.