赵晨亮
浙江大学医学院附属第四医院 浙江省金华市 321000
急性脑梗死是临床常疾病，其死亡率、致残率、复发率高，严重影响着人类的生存质量。迄今世界范围内对本病尚缺少疗效明显且安全的药物医治方式。目前最有效的方法就是对闭塞血管的快速再通 和适时的再灌注，这种超早期溶栓治疗确实使少部分患者获益，但由于溶栓有严格的适应症和禁 忌症，同时也可致再灌注损伤，其应用受到很大的限制。故急性脑梗死的治疗方案是医学界关注的焦点。
脑缺血后处理（Ischemic Postconditioning, IPO）可以减轻脑缺血/再灌注损伤。IPO 通过激活蛋白激酶，阻断凋亡， 抑制炎症和氧化应激等缩小脑梗死体积，减少神经元丢失和减轻神经功能缺损。在动物实验中已经证实，硫化氢，低氧[1]， 异氟烷[2]，异丙酚[3]等作为后处理可减轻脑缺血再灌注损伤。对急性缺血卒中最有效的方法就是对 闭塞血管的快速再通和适时地再灌注，但后者也可致再灌注损伤[4]。由于急性卒中难以预测，使缺血预处理(Ischemic Preconditioning, IPC)的应用受到限制。研究已经证实，后处理是脑缺血再灌 注治疗中安全有效的脑保护策略。因此开展各种后处理方式的基础及临床研究，将有利于开发后处理“模拟”药物，减轻脑缺 血再灌注损伤，改善卒中患者的存活及长期预后。目前 IPO 及一些药学策略后处理的神经保护作 用已经在多种动物模型中得到证实，包括局灶脑缺血的后处理模型；全脑缺血的后处理模型等， 但是各种后处理方式的神经保护机制仍未完全阐明，对其保护机制的研究有助于明确机体潜在的 内源性保护作用，为临床药物的研发开拓新的思路。
硫化氢神经保护效应的研究现状： 长久以来，硫化氢（hydrogen sulfide, H2S)被认为是一种有毒物质，直到最近，研究发现低浓 度的 H2S 在正常生理过程中扮演着重要角色[5]。H2S 在多种细胞中产生，扮演着一个内源性抗炎性反应和神经保护因子的角色[6]。它高度亲脂，具有神经调节效应[5]。它高度可溶，所以直接 吸入 H2S 的安全性不清楚[7]。试验中更多的用硫氢化钠（sodium hydrosulfide, NaHS)替代 H2S 。Ren 等[8]发现，内源性的 H2S 浓度发生在缺血后发生 了改变，在损伤后 12h 显著增加，然后在损伤之后 24h 减少。同时观察到低剂量的 NaHS（25 umol/kg） 的保护效应 和高剂量的 NaHS（180 umol/kg）毒性效应。在体外氧葡萄糖剥夺（oxygen glucose deprivation, OGD）模型，NaHS 也保护神经元免于 OGD 损伤[9]。在一个体内卒中模型，发现 NaHS 保护了海马神经元和改善了学习记忆障碍[10]。在帕金森病小鼠模型中发现吸入 H2S 有神经保护作 用[11]。但与这些神经保护角色证据相反的是，有研究观察到脑缺血后在皮层中 H2S 合成增加和激 活，并认为这是缺血损伤的指示剂。在一个永久性局灶性脑缺血模型中，抑制 H2S 的合成有效的 减少了梗死面积[12]。这些结果的不同或许是由于模型不同，给药程序不同，内源性 H2S 在缺血区 域的浓度不同，这意味着 H2S 的效应非常复杂。所以我们在研究中分别探索了不同部位 H2S 的效 应，为的是为潜在临床应用探索一个最佳最安全的策略。如前所述，若干个体内和体外研究已经 表明，H2S 在中枢神经系统的神经保护效应是剂量依赖性的。其中，一个相对低浓度的 H2S 或许 产生有益的效应，而高剂量的 H2S 却产生毒性，H2S 神经保护作用的潜在机制可能包括维持细胞 内环境稳定，抗炎性反应，上调抗氧化酶和抗凋亡[13]。在小胶质细胞，H2S 抑制 NO 和 TNF-a 释 放，并且减少 p38/JNK 的激活，因此，在小胶质细胞显示抗炎性效应[14, 15]。在 OGD 模型，NaHS 通过激活 KATP/PKC/ERK1/HSP90 路径减少了 OGD 之后的神经元损伤[9]。有研究用 K-H 缓冲液 再灌注离体鼠心脏 15 s 之后再用含有 10 uM NaHS 的 K-H 缓冲液再灌注 15 s，这样共 4 个循环的 后处理。发现 H2S 后处理经由激活 JAK2/STAT3 信号路径有效的保护了离体的缺血再灌注鼠心脏， H2S 显著减少了梗死面积和凋亡指数[16]。
急性脑梗溶栓时间窗窄，部分地区取栓难以实现，急需新的治疗方案或治疗药物。硫化氢在动物模型中的神经保护作用明确，但其在人体中有无保护作目前暂无证据支持。目前我们对脑血管疾病干预手段有限，硫化氢的神经保护机制仍需继续研究，可以用来新药研发提供新的思路。
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