晏花龙 赵晓静（通讯作者）
西安交通大学 710049
摘要 目的 探讨血清C反应蛋、PCT、B型脑钠肽、动脉血乳酸、TNFα水平、白介素(包括IL-6、IL-8、IL-10、IL-1β、IL-2受体)、SOFA评分、与感染性休克早期诊断及预后评估分析。方法 将某三甲医院2010年1月至2020年7月主要诊断为感染性休克的出院病例进行回顾性调查分析，按照治疗终点把患者分为死亡组（包括放弃治疗导致院外死亡）和非死亡组，利用 Excel、SPSSSPSS 17.0 为工具，采用单因素分析两组临床资料的差异，Logistic回归分析感染性休克的预后独立危险因素，独立危险因素对感染性休克预后的预测价值的判断选择操作者接受特性（ROC）曲线分析分析预测效果。结果 感染性休克患者早期（24小时内）C反应蛋、PCT、B型脑钠肽、白介素1β、白介素2受体、白介素-6、白介素-8、白介素-10、肿瘤坏死因子α等均可作为感染性休克早期诊断标志物，其中白介素-6、PCT、B型脑钠肽、C反应蛋、白介素-8升高显著（分别高于正常值上限157、49、34、12、10倍）动脉血乳酸、SOFA评分，诊断价值大，感染性休克患者预后评估多因素回归分析显示，动脉血乳酸、PCT、SOFA评分为感染性休克患者预后的独立危险因素(均P＜0.05)；ROC曲线显示，PCT预测感染性休克患者预后的AUC为0.403，最佳临界值为1.01ng/ml，动脉血乳酸预测感染性休克患者预后的曲线下的面积为0.685，灵敏度为45.7%，特异度为85.5%，界值 5.25mmol/L，SOFA评分（24小时内）预测感染性休克早期患者预后的AUC0.786，灵敏度为74.4%，特异度为69.1%、界值 8.5分，。结论 感染性休克患者白介素-6、PCT、B型脑钠肽、C反应蛋、白介素-8、SOFA评分、动脉血乳酸早期诊断价值较高，PCT、动脉血乳酸、SOFA评分可用于预后评估。
关键词 感染性休克 降钙素原 动脉血乳酸 病例分析
每年全球至少1900多万就诊患者发生脓毒症，脓毒症与感染性休克一直是急危重症医学研究始非常严重，很难解决的临床问题，［1］，全球脓毒症发生率至少为3‰，并且递增每年至少1.5%［2］，病死率至少25%，约有300万人因脓毒症留下脑功能障碍(长期的情感、认知、记忆、言语、理解、震颤、执行等功能障碍)。目前我国的脓毒症患者发生率较高，每年至少480万，病死率超过1/4，并逐年递增趋势［3］。降低脓毒症及感染性休致死率，改善临床患发预后，争取痊愈出院，然而脓毒症等起病较隐匿，只有通过早期标志物鉴别、并且尽早疑诊、确诊及积极恰当的早期治疗来改善预后，避免留下并发症。临床对脓毒症及感染性休克经过反复研究实践，发现可用于早期诊断脓毒症及感染性休克的一些标志物（并可判断预后），如降钙素原（PCT）、IL-1β、IL-2受体、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α等，诊断灵敏度较高，但特异度差，不能区分感染、损伤、应激等，至今没有适合脓毒症诊断（灵敏度高、低成本、重复性好、特异度高）标志物，当前主要依赖多种标志物联合检测（至于怎么联合需大量实践），结合患者临床以及相关脏器功能障碍评分（SOFA、APACHEⅡ等）进行判断，怎样快速、准确、高效的诊断脓毒症仍然是一个难题［4］，因此本研究以某三甲医院2010年1月至2020年7月主要诊断为感染性休克的出院病为研究对象，通过目前实验室常用脓毒症诊断CRP、PCT、BNP、IL-1β、IL-2受体、IL-6、IL-8、IL-10、INF-α、动脉血乳酸、SOFA评分等，探讨相关指标与早期诊断感染性休克及判断预后的关系，为制定精准的诊断治疗措施提供科学依据。
资料和方法
研究资料 采用回顾性分析的研究方法收集2010年1月至2020年7月某三甲医院主要诊断中有感染性休克出院病例资料401例。纳入标准：年龄≥18周岁，感染性休克诊断符合《脓毒症与感染性休克定义国际共识》（脓毒症3.0）的定义（临床诊断脓毒症标准为感染引起脏器功能障碍SOFA≥2分［5］，临床诊断感染性休克标准为脓毒症患者经充分液体容量复苏（扩容）后血压不能维持，需强力血管活性药物持续输注维持平均动脉压（MAP)≥65mmHg同时血清乳酸浓度＞2mmol/L。排除标准：年龄＜18岁；病例重要资料不全（缺失血常规、肝功、肾功、血气分析）。经过筛检符合纳入及排除标准，401例只有233例达标，男女比例为1.48（男/女，139/94），年龄19岁至96岁，感染性休克患者平均年龄63.44±16.828岁，研究分析如下。
1)实验室检查 （1）患者诊断感染性休克24小时内动脉血乳酸、CRP、PCT、BNP、IL-1β、IL-2受体、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α。（2）诊断感染性休克24小时内及以后近期的细菌培养。（3）诊断感染性休克24小时内SOFA评分。2）分组指标 按治疗终点分为非死亡组61例及死亡组（包括放弃后院外死亡）172例。3）统计处理 采用SPSS 24.0统计学软件对数据进行分析。符合正态分布的计量资料采用（均数±标准差）表示，采用独立样本t检验进行组间比较，采用配对样本t检验进行组内；分析有差异单因素数据，进入Logistic回归分析，以寻找独立危险因素。预后独立危险因素采用接受者受试曲线评估对感染性休克预后的判断。
结果
1 感染性休克相关标志物单因素分析
1）感染性休克早期诊断相关标志物分析 分析诊断感染性休克24小时内CRP、PCT、BNP、IL-1β、IL-2受体、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α、动脉血乳酸、序贯器官衰竭（SOFA）评分，结果示感染性休克患者（1）C反应蛋均值大于正常值上限12倍；（2）PCT均值大于正常值上限49倍；（3）B型脑钠肽均值大于正常值上限34倍；（4）白介素1β均值高于正常值上限；（5）白介素2受体均值高于正常值上限2.6倍；（6）白介素-6均值高于正常值上限157倍；（7）白介素-8均值高于正常值上限10倍；（8）白介素-10均值高于正常值上限1.5倍；（9）肿瘤坏死因子α均值高于正常值上限3.3倍；（10）诊断感染性休克24小时内及以后近期的细菌培养，仅有135例培养出病原菌（1例患者可培养出多种病原菌），培养阳性率为19.3%。（11）最新Sepsis-3.0中SOFA评分≥2分并且血清乳酸＞2mmol/L是诊断感染性休克必要条件；在纳入病例时候已经筛减。见表1。
2）感染性休克预后相关标志物分析 以上感染性休克标志物分析，发现非死亡组与死亡组在诊断感染性休克24小时内PCT（36.08±36.889）与（24.44±32.938）、动脉血乳酸（3.72±2.044）与（5.90±3.866）、SOFA评分（7.03±3.230）与（10.78±3.552）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
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2 脓毒症及感染性休克相关标志多因素Logistic回归分析
对单因素分析中可能影响治疗终点的危险因素动脉血乳酸、PCT、SOFA评分进行多因素Logistic回归分析，结果显示动脉血乳酸、PCT、SOFA评分为感染性休克患者预后的独立危险因素(均P＜0.05)，见表2。
3 独立危险因素对感染性休克患者预后的预测ROC曲线
PCT预测感染性休克患者预后的，曲线下面积（AUC）为0.403，界值1.01ng/ml；动脉血乳酸预测感染性休克患者预后的AUC为0.685，其95%可信区间为（0.610，0.760），灵敏度为45.7%，特异度为85.5%，界值5.25mmol/L；SOFA评分预测感染性休克患者预后的曲线下面积（AUC）为0.786，其95%可信区间为（0.717，0.855）灵敏度为74.4%，特异度为69.1%，界值8.5分。SOFA预测价值较高。
讨论
脓毒症与感染性休克始终是重症监护病房中首要死亡原因之一，研究显示应用序贯器官衰竭评分系统(sequential organ failure assessment，SOFA评分条目参见表1) 比全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）诊断脓毒症更能反映预后，根据感染引起SOFA≥2分诊断脓毒症［5］。目前推荐对于不知道基础器官功能障碍的病人，设定初始SOFA评分为0分，将感染后SOFA评分快速增加≥2分，作为脓毒患者症器官功能障碍的临床判断标准。当前感染性休克的临床诊断标准为脓毒症患者经充分液体复苏后仍存在持续性低血压，需依靠缩血管药物维持平均动脉压（mean arterial pressure ，MAP)≥65mmHg且血清乳酸（Blood lactic Acid，LaC）水平＞2mmol/L。临床诊断感染性休克的四个要素是：“低血压”、“乳酸升高”、“充分的容量复苏”、“持续缩血管药物”脓毒症患者必须重视以上四点，防止进展为感染性休克[6]。
1脓毒症及感染性休克早期先兆诊断
早期先兆的诊断就是对脓毒症的走向的判断，具体表现在基因组分析、免疫状态的评估、SIRS持续的时间、营养不良风险分度、炎性实验室指标、年龄和基础疾病等的综合分析与结论。
临床上对脓毒症的诊断还是难以早期判断，大多数脓毒症患者确诊时已到终末期，患者失去最佳治疗时机［5］。脓毒症的早期诊断即休克前期假说。假设存在一种临界状态，可进展为感染性休克，即“休克前期”［7］，脓毒症的进展过程为: 脓毒症→休克前期→感染性休克。认为从脓毒症进展到休克前期、从休克前期再到感染性休克期均有显著变化，休克前期警示患者存在潜在病情的恶化，为临床医生干预提供更大的时间窗。为验证这一假设，Liu等［7］，根据脓毒症3.0中SOFA评分及相对权重大小，筛选最重要指标（心血管SOFA评分、乳酸、动脉血氧分压、心率、格拉斯哥昏迷评分和吸入氧浓度），收集和分析患者的电子健康数据（15930例），建立感染性休克风险演变评分模型，发现预测感染性休克发生的受试者工作特征曲线（ROC）下面积为0.93，总体阳性预测值为52%，预警感染性休克发生时间中值为7h。感染性休克患者依靠临床典型表现早期识别，如精神紧张或烦躁、面色苍白、手足湿冷、与体温不匹配的心率增快、换气过度、精神不振、嗜睡、脉压差减小和尿量减少，再加感染因素不排除，而其他原因不能解释者拟诊感染性休克；此时血气分析已有明确的低氧血症、血乳酸水平升高和酸中毒表现，已丧失最佳救治时机。拯救脓毒症2016（SCC2016）指南给出感染性休克诊断标准，没有要求典型临床表现，重点强调了SIRS合并低血压及血乳酸升高，则可显著提高感染性休克诊断率。如果加大感染性休克鉴别诊断力度和疾病识别能力，只要有SIRS与酸中毒二项即可拟诊感染性休克早期，因为在休克类别中有SIRS只会是感染性，酸中毒可经过临床鉴别完成排除。以下标志物可以早期诊断脓毒症及感染性休克并预测预后：
1）病原菌检测及二代测序技术 目前血培养是脓毒症病原学诊断的主要手段并可以指导抗菌药物治治疗，但血培养存在自身缺点：①细菌培养目前送检率明显提高，标本采集渐规范，阳性率有所提高，但总体培养阳性率不到40%，容易漏诊；②培养周期较长，至少要3～5d，达到菌落数后才有结果，可延误早期诊断及治疗；③有些细菌检测及培养条件苛刻，常常难以培养和分离［14-15］。本研究中培养阳性率仅为19.3%，难以早期诊断。基因二代测序技术(NGS)近些年来临床应用渐广泛尤其在重症医学、呼吸、血液领域，成为是病原学诊断的有效手段。NGS检测较广，主要以特异核算片段，对病原检测具有非选择、快速、可半定量或定量分析的优点。本研究中NGS结果只有6例，目前费用高，临床推广欠佳。
2)降钙素原（PCT） Becker等［9］研究表明，PCT在全身性感染患者较早就可监测到PCT升高（4小时），6小时达到峰值，并可以维持6～24h，半衰期较长，感染被控制后（使用抗菌药物治疗等）PCT浓度会迅速降低。PCT对成人脓毒症具有比较理想的诊断价值（ROC曲线下面积达到0.83）［10］。研究提示［11］，PCT检测浓度可以诊断脓毒症，并且量化指标，并鉴别感染与炎症反应，具体如感染性休克患者PCT检测＞10μg/L；重型脓毒症患者PCT≤10μg/L，＞2.0μg/L；脓毒血症患者PCT≤2μg/L，≥0.5μg/L；非感性SIRS PCT＜0.5μg/L。PCT监测可以指导ICU及急诊患者的抗菌药物使用，PCT对脓毒症诊断的敏感度以及其代谢动力学特征使得通过动态检测PCT水平对诊断脓毒症、评估病情严重程度、指导抗菌药物治疗、判断预后均具有重要的临床意义［12］。本研究中在诊断感染性休克24小时内PCT非死亡组（36.08±36.889）μg/L，死亡组（24.44±32.938）μg/L，显著增高（正常值上限49倍），PCT可以早期诊断脓毒症及感染性休克。非死亡组与死亡组早期PCT检测比较有统计学差异（P＜0.05），Logistic多因素回归分析，PCT为感染性休克患者预后的独立危险因素(P＜0.05)，PCT预测感染性休克患者预后的曲线下面积（AUC）为0.403，其95%可信区间为（0.315，0.491），界值1.01ng/ml分，预测价值低。
3)血乳酸 正常人血乳酸浓度低（1.0±0.5mmol/L），为葡萄糖无氧酵解生成。乳酸是休克期机体组织细胞缺氧代谢产物，能敏感反应细胞代谢受损，尤其动脉血乳酸能够及时反映重病患者微循环障碍、缺氧缺血代谢增加和器官功能障碍的发生。感染性休克时血液中乳酸水平升高的主要机制为机体应激反应及组织器官缺血缺氧导致儿茶酚胺水平持续升高，因此乳酸值的变化（乳酸清除率）可作为感染性休克指导治疗早期指标［22］。脓毒症患者即使血压正常，血乳酸超过4mmol/L（正常上限1.8mmol/L）时病死率增高；Nguyen等［23］研究，用乳酸清除率（6小时）小于10%来评估脓毒症患者住院期间死亡率（有很好的特异度和敏感度）。本研究中非死亡组与死亡组，两组在诊断感染性休克24小时内动脉血乳酸（3.72±2.044）与（5.90±3.866）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。Logistic多因素回归分析，结果显示动脉血乳酸水平为感染性休克患者预后的独立危险因素(P＜0.05)，动脉血乳酸水平预测感染性休克患者预后曲线下面积（AUC）为0.685，95%可信区间为（0.610，0.760），的灵敏度低为45.7%，特异度高为85.5%，界值5.25mmol/L。血清乳酸是诊断感染性休克的必要条件，本研究中纳入标准已经筛检，故可早期诊断，动脉血乳酸判断预后效果较好，但灵敏度差，注意多次检测，或使用乳酸清除率。
4)CRP是反映炎症的极其敏感的急性时相反应蛋白，用于诊断脓毒症，具有敏感度高，但缺乏特异度［15］，在感染性休克发生后，其在血液中浓度会急速升高，经机体免疫调节或抗菌药物治疗，病情改善后，血液中浓度会迅速将至正常。联合检测CRP、血清乳酸及D二聚体可以更好的评估脓毒症患者预后［16］。本研究中C反应蛋（高于正常值上限12倍）明显增高可作为脓毒症及感染性休克早期诊断标志物。
5)白细胞介素(Interleukin，IL) （1）白介素-6(IL-6)参具有炎性反应和抗炎反应，当机体遭受感染时，IL-6可迅速产生，并在2h内达到峰浓度。患脓毒症的高危险患者可以用IL-6来鉴别，可以指导治疗［17］。IL-6用来诊断脓毒症，特异度较差，许多如重型创伤，大手术及移植排斥等非感染因素均可引起血浆水平升高［18］。本研究中IL-6（高于正常值上限157倍）明显升高可作为脓毒症及感染性休克早期诊断标志物。（2）白介素-1β(L－1β）作为家族中作用最强的炎症因子是之一，在炎性疾病和自身免性疫疾病中起重要的作用。本研究中白介素-1β（高于正常值上限）升高可作为脓毒症及感染性休克早期诊断标志物。（3）白介素-8（IL-8） IL-8促炎反应，表现在刺激活化中性粒细胞到达炎症部位，驱使中性粒细胞进脱颗粒，增加炎性反应［19］。发热的细菌感染患者IL-8的浓度比发热无细菌感染患者更高，IL-8升高可预测各年龄段患者是否感染（新生儿、儿童和成人）［20］。本研究中IL-8（高于正常值上限10倍）升高可作为脓毒症及感染性休克早期诊断标志物。（4）白介素-10（IL-10）单核巨噬细胞和T辅助细胞分泌IL-10（主要来源），抑制促炎因子（IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子-α等）的生成与排出，减轻全身炎症反应程度［21］。如果脓毒症患者，血液IL-10浓度较高，病情愈重，并能指导患者预后的判断［22］。本研究中IL-10（高于正常值上限1.5倍）升高可作为脓毒症及感染性休克早期诊断标志物。
6）心房尿钠肽前体（proANP） proANP主要生物学效应为舒张血管，促进肾脏排钠，利尿，可以对抗感染性休克应激时肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)兴奋。在脓毒症患者中明显升高，是一个有效的诊断指标；proANP在脓毒症死亡者中较IL-6、C反应蛋白（CRP）和PCT指标升高更显著［23］。本研究中心房尿钠肽（大于正常值上限34倍）升高可作为脓毒症及感染性休克早期诊断标志物。
7）肿瘤坏死因子-α（TNF-α) TNF-α可以促进中性粒细胞吞噬功能，具有抗炎、抗感染，是重要的炎症介质。TNF-α和IL-1β较好地反映SIRS发生和程度，但临床尚未普及检查，但其细胞因子和病原微生物及其内毒素（LPS）等可以显著诱导IL-6 产生。
8）其他脓毒症及感染性休克血浆生物标志物 如硫氧还原蛋白（Thioredoxin）、可溶性CD14分子亚型（Presepsin）、可溶性IL-2受体α链（sIL-2Rα）、胰岛素样生长因子结合蛋白－７（IGFBP-7）、血清补体C5a7、C3、C4、肝素结合蛋白(HBP)、可溶性髓系细胞触发受体1（sTREM-1）、重组人髓样细胞触发性受体-1（TREM-1）、血清CFB 、血清、miRNA-15a、miRNA-146、miRNA-574-5p、amiR－NA-223、miRNA-297、α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)血红蛋白β亚基（HBβ）、IL-17、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）可溶性尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体（su－PAR）、血清MAC、肾上腺髓质素（ADM）、血清丙酸（propionic acid，PA）、白介素-33（IL-33）、血浆诱骗受体3(DcR3)、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、金属蛋白酶组织抑制剂－２（TIMP-2）、可溶性脂肪酸合成酶（sFas）、正五聚蛋白３（PTX3）、人白细胞DR抗原、CD64等还在临床验证中。
目前有研究将多种标记物组合应用，例如将中性粒细胞CD64指数（PMNCD64 index）、TREM-1及PCT作为标志物进行分析，脓毒症患者血清中的TREM-1，PCT浓度以及PMN CD64 index明显高于非脓毒症组，联合检测3种生物标志物诊断脓毒症的AUC为0.97，高于单独诊断时的AUC，并提出联合检测生物标记物可提高脓毒症的诊断能力[24]。
9）序贯器官衰竭评分（SOFA）评分 SOFA评分是诊断脓毒症的必备条件，感染引起器官功能障碍SOFA评分≥2分诊断脓毒症，临床研究［25］显示，感染性休克患者可以用SOFA评分来判断临床病情严重程度及患者预后，有很好的相关性。本研究结果显示，非死亡组与死亡组在诊断感染性休克24小时内SOFA评分（7.03±3.230）与（10.78±3.552）比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。logistic经多因素回归分析显示诊断感染性休克24小时SOFA评分是感染性休克预后的危险因素(P＜0.05)，SOFA评分预测感染性休克患者死亡的灵敏度为74.4%，特异度为69.1%，界值8.5分，曲线下面积（AUC）为0.786，其95%可信区间为（0.717，0.855）。
3脓毒症及感染性休克早期诊断及判断预后展望
至今，脓毒症仍然是复杂的不能用单一的高度敏感、特异的生物标志物诊断症候群。因为对脓毒症的发生的本质及复杂的作用机制没有完全探明，脓毒症的诊断只能多种生物学标志物联合运用（病原检测、炎症标志物、免疫标志物、脏器功能标志物等），结合临床具体患者病情、运用早期预警评分、脏器功能评分等来进行综合判断，方能早期鉴别，疑似诊断及确诊。脓毒症及感染性休克目前病死率持续走高，细菌耐药，抗菌药物选择治疗困难，全力救治存活患者留下严重并发症，影响患者生活质量。脓毒症起病隐匿，早期不易与普通感染相鉴别，临床诊断时患者已经表现明显脏器受损，早期诊断脓毒症与感染性休克可以明显改善预后，因此紧跟最新标准、联合相关标志物，早期发现脓毒症患者，早期诊断感染性休克显得尤为重要。本研究提示白介素-6、降钙素原、B型脑钠肽、白介素-8、C反应蛋、SOFA评分、动脉血乳酸早期诊断感染性休克价值较高，降钙素原、动脉血乳酸、SOFA评分可用于早期感染性休克预后评估。本研究样本数量偏较少，资料部分炎症指标近年才开展，资料较少，如没有发现白介素相关检测在判断预后差异，因此与脓毒症及感染性休克的早期诊断及预后判断需要循证医学大型研究进行实践。
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