胡征
重庆市中医骨科医院 内科，重庆 400010
【摘要】目前针对新型冠状病毒肺炎尚无特效药物，利巴韦林是核苷类广谱抗病毒药物，临床上多用于治疗呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎与支气管炎、皮肤疱疹病毒感染等。本文以1例使用利巴韦林后导致急性贫血的病例为基础，查阅国内外文献，对利巴韦林导致贫血的不良反应进行报道和分析，为利巴韦林的临床应用提供参考。
【关键词】 利巴韦林；新型冠状病毒；肺炎；贫血
1 病例资料
患者，女，56 岁，既往体健。因“发热、咳嗽、胸闷10余天”于 2020 年 2 月4日入院治疗，诊断为: 新型冠状病毒肺炎（普通型）。入院查体：T 37℃ ，P 95 次/ min，R18次/ min，BP 125 / 82 mmHg；营养良好，自动体位，全身浅表淋巴结无肿大。双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，双肺未闻及干湿性啰音。心律整齐，心音正常，肝脾肋下未触及，余（-）。辅助检查：血常规: WBC 4.69×109 /L，N 63.14% ，RBC 4.34×1012 /L，Hb 124g/L，PLT 305× 109 /L; 电解质：k+3.10mmol/L，肝肾功能、血脂血糖、凝血功能、尿常规及大便常规未见明显异常。入院当天给予盐酸阿比多尔片0．2 g，p.o，tid 抗病毒，氯化钾缓释片1g，p.o，bid，同时予以利巴韦林注射液（天津金耀集团湖北天药药业股份有限公司，规格: 1 ml∶100 mg）500 mg+ 0．9% 氯化钠注射液 250 ml，ivgtt，bid 抗病毒治疗。2月10日患者咳嗽加重，伴黄痰，无明显发热气促，双肺呼吸音粗，未闻干湿啰音，复查血常规：WBC 15.75×109 /L，N 80.21%，RBC 2.57×1012 /L，Hb 74.2g/L，PLT 472.1×109 /L; 电解质：k+ 4.54mmol/L，肝肾功能、凝血功能、尿常规及大便常规未见明显异常。考虑合并细菌感染，增加盐酸莫西沙星片 400 mg，p.o，qd 抗感染，2月14日停用阿比朵尔，继续应用利巴韦林。2月17日患者病情有所好转，仍有咳嗽，活动时明显，精神食欲可，再次复查血常规：WBC 4.45×109 /L，N 61.6%，RBC 2.35×1012 /L，Hb 69.2g/L，PLT 349×109 /L；余检查未见异常；急查贫血三项：铁蛋白450.26ng/ml，维生素B12、叶酸正常。患者血红蛋白呈进行性下降，未发现有出血表现，排除其他导致急性贫血的因素，考虑可能由药物导致，停用利巴韦林，将抗生素调整为头孢哌酮舒巴坦2g，ivgtt，bid。并予红细胞悬液 1 u，ivgtt，st，重组人促红素注射液 10000iu，iH，qd*3天，叶酸片 5mg，p.o，tid 改善贫血，其他药物治疗维持不变。2月24日患者病情平稳，阵发性咳嗽，痰较前减少，复查血常规:WBC 6.76×109 /L，N 64.9%，RBC 3.01×1012 /L，Hb 89g/L，PLT 382×109 /L；余检查未见异常，继续前治疗1周。3月3日患者咳嗽明显缓解，连续2周未再发热，未诉不适，复查胸部CT提示双肺感染灶较前明显吸收，新冠核酸检测（-），复查血常规：:WBC 3.65×109 /L，N 53.7%，RBC 3.53×1012 /L，Hb 105g/L，PLT 358×109 /L，余检查未见异常。经继续巩固治疗，患者病情好转，3月10日复查血常规：WBC 3.55×109 /L，N 47.1%，RBC 3.87×1012 /L，Hb 112g/L，PLT 350×109 /L，三次新冠核酸检测（-），予以好转出院。
2、讨论
目前针对新冠病毒肺炎尚无特效药物，利巴韦林在SARS 期间有过成功的治疗案例，但其使用剂量和联合用药方案并未得到统一共识。《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第五版）》［1］第一次在抗病毒治疗部分中加入利巴韦林， “或可加用利巴韦林（成人首剂4000 mg，次日1200 mg， q8 h，或8 mg/kg iv q8 h。”），未明确标注大剂量给药为口服。
考虑到大剂量利巴韦林的安全性，在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版修正版）》［2］中对利巴韦林的用法、用量均进行了调整，去除口服，仅保留静脉输注，剂量调整为500 mg/次，每日2~3 次。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中［3］又 对利巴韦林的使用方案和疗程进行了调整，调整为“利巴韦林建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，成人500 mg/次，每日 2 次，疗程不超过10 d”。
该患者在接受治疗前 RBC 及 Hb 未见异常，治疗过程中出现RBC和Hb进行性下降，且异常变化与用药时间存在明确的相关性。结合相关检查及临床表现，排除了出血性贫血可能，考虑与药物引起的溶血或血液系统损害有关。在停用阿比朵尔后，Hb仍持续下降，盐酸莫西沙星、头孢哌酮舒巴坦等抗生素在病程中期才加入，和Hb下降在时间上无明显相关性。查阅利巴韦林注射液说明书，其不良反应最主要是溶血性贫血，尤其在治疗后最初1-2周内出现血红蛋白下降，其中约10%的病人可能伴随心肺方面副作用。停用利巴韦林后，经过短期输血、促红素等对症治疗，患者贫血程度逐渐改善，至出院时其血红蛋白已基本恢复正常，再次证实利巴韦林和患者急性贫血存在相关性。
利巴韦林与血浆蛋白几乎不结合，药物吸收后迅速进入红细胞内，且蓄积量大，若长期使用或一次用量过大时都可能增加血液系统不良反应发生率［4］。加拿大一项较大的回顾性研究［5］纳入 144 例患者，126（88%）例患者接受了静脉应用高剂量（4000 mg）利巴韦林，结果显示未使用利巴韦林的患者临床结局更好，但差异无统计学意义，而使用利巴韦林的患者中有76% 出现溶血性出血，49% 出现血红蛋白水平降低至29 g/L，有18% 的患者因此中断利巴韦林治疗。由于利巴韦林的主要毒性来源于其在 ＲBC 内的蓄积，并不影响骨髓网织红细胞增生，仅延迟其成熟，因此利巴韦林引起的贫血主要发生在治疗后最初 1 周内，且为可逆性，停药后会缓慢上升，50 d后恢复［6］。本例患者首次发现贫血是在应用利巴韦林1周时，随着该药的继续使用，贫血程度逐渐加重，Hb最低达69.2g/L，经停用利巴韦林和对症治疗后，贫血逐渐改善。
综上所述，近来由于 COVID-19 疫情，利巴韦林在临床应用广泛，但实际临床医师对利巴韦林了解尚不足，利巴韦林的血液毒性尤其是贫血发生率>10%，，在临床试验中，约 10% 患者血红蛋白下降至100 g/L 以下，若利巴韦林日剂量超过1000 mg，发生溶血性贫血概率更高（与剂量相关）此不良反应多发生于开始治疗前2 周，一般停药后约4~8 周才能恢复，故建议于使用前、治疗期间第 1~2 周及第4 周需检查血红蛋白含量或红细胞压积。此外，若患者合并有心血管疾病，此不良反应会使原有疾病恶化，故治疗前应先评估心脏功能，治疗期间做好临床监测，必要时终止治疗。
【参考文献】
【1】 国家卫生健康委办公室，国家中医药管理局办公室. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）［EB/OL］.（2020-02-04）［2020-02-15］. http：//www. gov. cn/zhengce/zhengceku/2020- 02/05/content_5474791.htm.
【2】 国家卫生健康委办公室，国家中医药管理局办公室. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第五版 修正版）［EB/OL］.（2020-02-08）［2020-02-15］. http：//www. gov. cn/zhengce/zhengceku/2020- 02/09/content_5476407.htm.
【3】 国家卫生健康委办公厅，国家中医药管理局办公室. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）［EB/OL］.（2020-02-18）［2020-02-20］.http：//www. nhc. gov. cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2/files/b218cfeb1bc54639af227f922bf6b817.pdf.
【4】冯穗芬，魏毅． 利巴韦林在抗新型冠状病毒感染使用中的新观点［J］． 临床药物治疗杂志，2020，18 ( 2) : 43-45
【5】 Booth C M，Matukas L M，Tomlinson G A，et al. Clinical fea? tures and short-term outcomes of 144 patients with SARS in the greater Toronto area［J］. Jama，2003，289（21）：2801- 2809.
【6】刘劲，梁玉华． 警惕利巴韦林引起的血液系统不良反应［J］．中国现代应用药学杂志，2008，25( 7) : 678