张延华1 朱永红1 王佩薇2
武警河北省总队医院药剂科1，武警河北省总队医院儿科2，石家庄 050081
头孢类抗菌药物因其对细菌选择性强，对人几乎无毒性，是临床广泛应用的抗感染药物，过敏反应是其最常见不良反应。本文就头孢类抗菌药物所致过敏反应机制进行探讨，为保证临床用药安全提供理论依据。
1过敏反应的机制
1.1化学结构特点：此类药物均为小分子半抗原，本身无免疫原性，不引发过敏反应，结构上的主要区别在于母核7-氨基头孢烷酸上含有3位和7位2个活性取代基，碱水解或胺解时最终产物都是以7位侧链为主的衍生物，研究表明过敏原的主要抗原决定簇是头孢菌素碱水解或胺解后所产生的以7位侧链为主的衍生物，因此7位侧链的化学结构对过敏反应的专属性起着重要作用[1]。
1.2高分子杂质：研究表明此类药物引起的速发型过敏反应，主要是由其中的高分子杂质引起的[2]，外源性杂质一般来源于发酵工艺、经微生物发酵制取或将头孢菌素类药物经大肠杆菌酰化酶裂解，再经化学合成制取，所以最终产物中可能残留微量的蛋白多肽类杂质，原料的晶型/亚晶型、成盐率和胶塞质量也会影响注射剂澄清度和颜色的CMAs[3]；内源性杂质系指在生产、储存或使用不当时产生的自身聚合产物，在固态条件下主要发生与母核结构有关的N型聚合反应；在液态条件下主要是7位侧链中的活性基团(主要为自由氨基)直接亲核攻击β-内酰胺环中的羰基碳原子的L型聚合反应。反应速度在固态条件下主要和样品中的水含量有关，液态条件下和溶液的酸碱度关系密切，此外药物中含有高分子杂质的数量、药物储存温度以及药物浓度等均能影响反应速度。
2交叉过敏反应机制
交叉过敏反应，是指对某一种β-内酰胺类抗菌药物过敏的患者，由于其体内免疫球蛋白（Ig）E可识别特定的β-内酰胺结构或相同/相似的侧链结构，从而增加对其他同类药物过敏的可能性，共同的侧链是发生交叉过敏反应的重要原因 [4]。
2.1头孢类之间交叉过敏反应机制：头孢类降解后最终生成以侧链7位为主的降解产物，虽然环结构相似 但侧链却各不相同，免疫学研究表明直接针对侧链的抗体比针对共同环结构的抗体在头孢类免疫应答中更具重要性，因此能否发生交叉过敏反应关键在于其7位侧链结构的相似性。
对临床中常用的13种头孢菌素7位侧链的相似形进行分析，可将其分成4类，1类包括头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢哌酮；2类包括头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟、头孢他啶、头孢呋辛；3类包括头孢噻酚和头孢噻啶；4类包括头孢唑啉。同类间较易发生交叉过敏反应 [5]。
2.2头孢类与青霉素类间交叉过敏反应机制 青霉素类本身不具有免疫原性，其在溶解状态下开环后主要 形成的青霉噻唑基(BPO)，为主要抗原决定簇，是结构不同的青霉素类抗生素交叉过敏反应呈现普遍性的结构基础，而降解后生成的侧链和β-内酰胺环开环后与载体上氨基结合形成的新位点则是临床上青霉素类抗生素间交叉过敏反应呈现特异性的结构基础。头孢类药物β-内酰胺环不易破裂，即使开环也不能形成类似于青霉噻唑基那样稳定的头孢噻唑基，只能形成以其分子结构中的7位侧链为主的各不相同的抗原决定簇，由于两类药物之间无共同抗原决定簇，因此无完全交叉过敏性，交叉过敏反应发生率，在未进行青霉素皮试的患者中低于1.0％，其中严重交叉过敏反应发生率低于0.1％，在青霉素皮试阳性患者中交叉过敏反应发生率低于2.0％[6]。基于单克隆抗体和头孢菌素侧链的研究发现青霉素仅与侧链结构相似的一代、二代头孢之间发生交叉过敏反应的可能性较高，而与三代、四代头孢之间交叉过敏证据并不充分。
3 结 语
药物中的高分子聚合杂质是主要过敏原，因此《中国药典》要求对原料及制剂中的高分子杂质进行控制，以减少过敏反应发生，同时在使用中应注意药物储存的温湿度、静注时溶液的浓度和酸碱度，从而减少在使用过程中高聚物生成的数量，减少过敏反应发生。头孢类7位侧链的化学结构对过敏反应的专属性起着重要的作用，因此在用药前，详细询问患者药物过敏史，根据具体情况分别处理，对由于病情或途径限制，必须采用某类头孢菌素治疗时，应尽量采用与过敏抗生素侧链结构差异大的品种，以避免交叉过敏反应发生。
参 考 文 献
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