逄明智 王庆东 王东伟通讯作者
（佳木斯大学；黑龙江佳木斯154007）
摘要
背景 临床组织学研究表明，自然杀伤(NK)细胞、其他免疫细胞和μ阿片受体(MOR)的分布可以预测肿瘤预后。临床研究评估麻醉技术是否影响免疫细胞和MOR在人乳腺癌中的表达。方法 20例乳腺癌病人的术前活组织检查和术中切除标本以随机选择的形式参与,前瞻性随机试验(NCT00418457)由两个独立的调查人员用免疫组织化学染色和显微镜下检查,定量MOR和免疫细胞浸润:CD56、CD57、CD4、CD8和CD68。患者随机接受丙泊酚-椎旁麻醉和持续镇痛(PPA,n=10)或阿片类镇痛全身麻醉(GA,n=10)。结果 各组术前活检标本染色强度无差异。GA 8.5(3-17)与PPA1(0-10)在术中切除活检中MOR的表达强度值(中值25-75%)较高，p=0.04。GA患者的MOR阳性细胞数量也较高。CD56、CD57、CD4、CD68在两组切除肿瘤中的表达和绝对数量相似。结论 与丙泊酚椎旁麻醉相比，全身麻醉加阿片镇痛可增加切除肿瘤MOR的表达，但对免疫细胞标志物的表达无明显影响。
关键词:肿瘤、麻醉、区域麻醉、乳腺癌转移、肿瘤中μ阿片受体
介绍
癌症仍然是发达国家发病率和死亡率的第二大原因。虽然治疗通常集中于原发肿瘤，但转移通常会导致死亡。由于许多因素可能影响原发肿瘤细胞是否存活并发展为后续转移，因此围手术期特别重要[1]。十多年前，有人提出麻醉的某些方面可能会影响癌症手术的结果的假设[2]。同时的转化医学研究发现，在非小细胞肺癌[3]、前列腺癌[4]、胃癌[5]和黑色素瘤中，μ-阿片受体(MOR)的表达增加与更大程度的转移相关。与此同时，癌周胸体组织中的免疫细胞浓度与肿瘤细胞的免疫反应有关，因此可能对乳腺癌[6]、肺癌、肿瘤和结直肠癌有预后影响。麻醉技术对肿瘤组织中MOR表达的影响尚未在任何以前的前瞻性随机临床研究中得到评估。
数据分析
术前和术后样本均由两位独立调查者进行分析。测定细胞计数和染色强度。细胞计数是通过计算40倍放大视野下可见的绝对细胞数得到的。这10个随机选取的高倍场的中位四分位范围(IQR)。染色强度是4分制的染色保留强度，0表示未染色，3表示染色强烈。染色指数以平均细胞计数和平均染色强度的乘积计算。这些数据不是正态分布，因此两种麻醉技术的中位数(四分位间范围)的比较采用Mann-Whitney检验。
结果
如表1所示，两组术前自然杀伤(NK)细胞（CD56/CD57）、T淋巴细胞(CD4/CD8)和巨噬细胞的水平基本相同。两组患者术前活检标本中受体CD56、CD57、CD4、CD8、CD68的表达无差异。同样，两组肿瘤MOR均表达。
数据以乳腺癌组织免疫细胞免疫组化表达(染色指数或原始细胞数)来表示，用于术前活检和麻醉及手术切除后切除活检。P值代表接受七氟醚-阿片麻醉(GA组)和丙泊酚-椎旁麻醉(PPA组)患者切除活检评分的比较。然而，与PPA组相比，GA组患者切除肿瘤后的MOR表达和MOR阳性细胞绝对数量增加(表1)。与手术炎症性质所预期的一样，术中标本中T淋巴细胞和巨噬细胞的水平高于术前活检标本，但两组间的解除肿瘤值无显著差异。相比之下，PPA组的MOR水平不受手术影响，但与术前活检标本相比，GA术中标本（p=0.04）中显著增高。
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图1 术前活检和麻醉及手术切除后活检的乳腺癌组织免疫细胞免疫组化表达（染色指数或原始细胞数）
讨论
这是一次前瞻性研究麻醉技术对MOR表达的影响。这表明麻醉技术可能对MOR肿瘤表达有影响，但我们的样本量不足以检测两组免疫细胞数量的差异。观察到的差异可能是由于阿片类药物对肿瘤细胞的作用，或者是由于椎旁阻滞减轻了应激反应，或者确实是由于局部麻醉剂对肿瘤细胞中钠通道的直接作用，导致细胞信号的改变。对非小细胞肺癌和前列腺癌的回顾性研究表明，MOR表达与肿瘤的侵袭性、无进展生存和总生存相关[3]。
本研究证实了肿瘤MOR表达的差异。不幸的是，我们无法辨别这种差异的机制。这种肿瘤MOR表达的差异似乎在许多癌症类型中具有预后意义。从临床的角度来看，如果进一步的研究证明MOR表达和麻醉技术之间存在类似的联系，那么将谨慎的将癌麻醉标准化，包括区域麻醉技术和全静脉麻醉的使用。
参考文献
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[2]Exadaktylos AK, Buggy DJ, Moriarty DC, Mascha E, Sessler DI. Can anesthetic technique for primary breast cancer surgery afect recurrence or metastasis? Anesthesiology. 2006;105(4):660–664.
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[4]Zylla D,Gourley BL,Vang D,Jackson S,Boatman S,Lindgren B,Kuskowski MA,Le C,Gupta K,Gupta P. Opioid requirement, opioid receptor expression, and clinical outcomes in patients with advanced prostate cancer. Cancer. 2013;119(23):4103–10.
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[6]Dushyanthen S, Beavis PA, Savas P, Teo ZL, Zhou C, Mansour M, Phillip KD, Loi S. Relevance of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer. BMC Med. 2015;13:202.