汤浩1 李丹2通讯作者 孙姣姣2 杨庆辉2 韩坤2
(1北部战区空军医院原体检队；辽宁沈阳110042；2北部战区总医院第二派驻门诊部；辽宁沈阳110015）
摘要：高血压作为最常见的心血管疾病之一，严重威胁着人类的健康。高血压会引起心力衰竭、冠心病、脑中风等多种疾病，是非常有害健康的一种疾病。目前，抗高血压药物的研究正朝着高效长效，高选择性，多器官保护，低副作用的方向发展。目前常用的抗高血压药物可分利尿降压药、交感神经抑制药、肾素-血管紧张素系统抑制药、钙拮抗药、血管扩张药等五大类。如何合理选择降血压药物对保持正常血压并降低由血压升高导致的临床并发症具有重大意义。本文通过抗高血压药物分类、发展、合成的文献信息，综述了该类药物的研究进展，对目前抗高血压药在临床应用进行评价。供临床科学合理的治疗高血压疾病的参考。
关键词：抗高血压药物；研究进展；合成路线
Research progress of antihypertensive drugs
Abstract:As one of the most common cardiovascular diseases, hypertension is a seriousthreat to human health. High blood pressure can cause a variety of diseases such as heartfailure, coronary heart disease, and stroke. It is a very harmful disease. At present, theresearch on antihypertensive drugs is developing in the direction of high efficiency andlong-acting, high selectivity, multiple organ protection, and low side effects. At present, thecommonly used antihypertensive drugs can be divided into five categories: diureticantihypertensive drugs, sympathetic inhibitors, renin-angiotensin system inhibitors, calciumantagonists, and vasodilators. How to choice the antihypertensive drugs rationally has great greatsignificance for maintaining normal blood pressure and reducing the incidence ofcomplications. In this paper, the literature review of the classification, development, andsynthesis of antihypertensive drugs is used to review the research progress of these drugs,and to evaluate the current clinical application of antihypertensive drugs. Reference forclinical scientific and reasonable treatment of hypertension.
Keywords: antihypertensive drugs; research progress; synthetic route.
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作者简介：汤浩（1977-），女，江苏建湖人，副主任医师，硕士，*李丹，applelidann@126.com
高血压主要临床表现为体循环收缩压持续升高或伴随有多种心血管危险因素的综合征。它属于慢性疾病，如不及时治疗通常伴有心脑肾等人体重要器官出现相应的病变［1-2］。药物化学家们根据药物的不同调节机制合成出了不同类型的抗高血压药物，并取得显著的进展。现将抗高血压药物的研究进展作如下综述［3］。
1、抗高血压药物的分类及合成路线
目前，根据抗高血压药物的作用以及其作用部位，可以将其分为以下几个常见的类型：（1）利尿降压药物；(2)交感神经抑制药物；这类药物又可分为中枢神经药物；神经节阻断药物；去甲肾上腺素能神经末梢药物；肾上腺素受体阻断药物。（3）肾素-血管紧张素系统抑制药物；这类药物又可分为血管紧张素Ⅰ转换酶抑制药；血管紧张素Ⅱ受体阻断药以及肾素抑制药。（4）钙拮抗药；（5）血管扩张药［4］。
1.1利尿降压药物
利尿降压药物是我国最早期使用的一类降压药物，它的机制是利用利尿药能排除人体的钠离子从而改变人体血容量，从而导致血压下降［5］。这种类型的降压药可以分为三类：（1）强效利尿药物；（2）中利尿药物；（3）弱利尿药物。
该类药物适用于治疗老年人收缩期血压升高，患肥胖者的高血压，但不适用于同时患有痛风，高血脂或糖尿病的高血压病人。其中主要代表药物为噻嗪类药物，如氢氯噻嗪［6］。这类药物是由磺胺类药物的结构改造而形成。在磺胺的磺酰氨基的间位引入磺酰氨基和邻位引入Cl都可以使利尿作用增强。氨基为亲水性基团，如以脂肪酸酰化可进一步增强利尿作用，酰基以4-6个碳原子时利尿作用达到最高点［7-8］。当用甲酰化时，则环合成氯噻嗪，氯噻嗪是一种口服有效的低毒利尿药。将氯噻嗪3，4位双键还原则得到氢氯噻嗪，活性更强。药物化学家们根据其构效关系对氯噻嗪的结构进行了修饰改造得到一些具有一定药理活性的化合物。
一种经典的降压利尿药物托拉塞米［9］，作为利尿降压药物的代表。临床上广泛用于治疗高血压 、心力衰竭、 肾衰、慢性心力衰竭及肝腹水等各种浮肿性疾病及尿崩症。以4-羟基吡啶为原料，通过磺化、氯代、氯磺酰胺化、吡啶环4号位的氯原子被3-甲基苯胺取代、与异丙基-[4-(3-甲基)苯胺基吡啶-3-磺酰胺基]甲酰胺。该路线具有反应收率高、反应时间短、操作简单、步骤精炼、可以工业化生产。
1.2交感神经抑制药物
交感神经抑制药物包括神经节阻滞药、中枢神经降压药、去甲肾上腺素能神经末梢药物以及肾上腺素受体阻断药（α受体阻滞药、β受体阻滞药、α和β受体阻滞药）。这些药物一般都是在医生指导下才可使用的药物，患者不能擅自使用［10］。
其中主要作用于中枢神经的降压药物代表为可乐定，是一类咪唑类衍生物。可乐定是属于强中性降压药物，并且能抑制胃肠道分泌及运动，适用于患有胃溃疡病的高血压患者。但由于可乐定对中枢神经系统有一定的镇静作用，因此自发性活动会减少并且延长巴比妥类药物的催眠时间［11-13］。
神经节阻滞药物的代表为美卡拉明和樟磺咪芬。这类药物过去用于治疗高血压，但由于其副作用较多，主要用于麻醉时控制血压下降以减少手术区出血。同时也不适用于青光眼、冠状动脉硬化，肾功能减退的患者服用［14］。有可能对身体造成不可逆的伤害。
去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药物的代表为利血平和胍乙啶［15-16］。该类药物作用强大而持久，降血压的同时还伴随着心率减慢，心输出量减少与脉压下降的症状。适用于各类高血压患者。该类药物的不良反应为呕吐、腹泻、心动过缓、呼吸困难等。不能与单胺氧化酶抑制药合用。
胍乙啶为降低血压的药物之一，被广泛用于临床。与传统方法相比，以铁屑替代Raney-Ni或电解法还原, 制成原料环庚酮。Mull原合成路线中的其中二步采用氢化铝锂还原的反应,在以下路线中分别改用电解法和Gabriel法来代替使用氢化铝锂。
肾上腺素受体阻断药可分为三类，分别为α受体阻滞药、β受体阻滞药、α和β受体阻滞药。代表药物为普萘洛尔，哌唑嗪类药物［17］。
α受体选择性地与α肾上腺素受体阻断药结合，从而达到拮抗去甲肾上腺素和肾上腺素的升压作用，从而达到降血压的目的。代表药物为酚妥拉明。
β受体与β肾上腺素受体阻断药能选择性地结合，从而竞争性阻断神经递质，或β受体与β受体激动药结合，因而拮抗β受体激动后产生后续的药理效应。现常用于临床的β受体阻断药已有十余种。该类药物不适用于支气管哮喘患者。代表药物为普萘洛尔［18-19］和拉贝洛尔。Janice M.Klunder［20］等利用钛催化不对称环氧化作用，经过研究发现了两条合成路线，均是以烯丙基醇的不对称环氧化作用合成了盐酸普萘洛尔。其第一条路线最终合成的化合物的纯度达到90%以上，其总收率为48%。第二条路线现相对于第一条路线而言更为简捷，通过直接使缩水甘油基转化，于DMF的环境中处理，经过再结晶后得到产率为70%。
α和β受体阻滞药的特点是兼具有β和α受体阻断作用［21］。其机制主要为阻断β受体从而抑制心脏、阻断α受体从而舒张血管，并能增加肾血流量。临床常用于重度高血压以及心绞痛患者。代表药物为拉贝洛尔。拉贝洛尔［22］的合成路线如下：该合成路线以水杨酰胺为原料 ,经乙酰化 、溴代 、氨解、缩合和还原5步反应制得拉贝洛尔。具有反应条件温和，工艺稳定等多方面的优点。并且其质量符合国家药品标准。
1.3肾素-血管紧张素系统抑制药物及其合成
生成的血管紧张素II为强烈的血管收缩剂和肾上腺皮质类醛固酮释放的激活剂［23］。分为三种：即血管紧张素I转换酶抑制药、血管紧张素II受体阻断药、肾素抑制药。ACEI降压效果良好，并可降低心律失常的发生率，提高生存率，并改善预后。
常用于临床的ACEI分别是卡托普利、贝那普利、依那普利、雷米普利、福辛普利等。此药单独用时效果不好，但当和利尿药合用时效果明显。这类药物适用于患有心衰、糖尿病或肾病的高血压患者［24］。用药后不良反应常见有干咳、低血压、肾功能损害、高钾血症等。
该类药物卡托普利的合成方法有很多种［25］，在1980年，由Ondetti［26］等人用N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯和硫氢化钠反应得到N-叔丁氧基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯酸加成，用三氟乙酸脱保护后再用DCC脱水环合得到双环化合物的差向异构体，此化合物经水解、分离等步骤后得到了卡托普利。近年来，Paetl等人以及Sakimate等人分两个小组用3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸甲酯的外消旋混合物为底物，通过假单胞菌水解外消旋混合物。再经过氯代等一系列的反应合成终产物［27］。在上述工艺路线中，我们应吸取经验教训，不断向低碳经济、绿色环保的理念对合成路线进行探索和改进。
1.4钙拮抗药
这类药物通过减少慢通道的钙离子内流，从而干扰细胞内钙离子浓度而影响细胞功能的药物。这类药物多用之治疗高血压、心律失常、心肌缺血性疾病、慢性心功能不全等。
此类药用于治疗高血压的代表药物为硝苯地平［28-29］。硝苯地平作为第一代钙拮抗剂，既可用于抗高血压又可用于防治心绞痛，可以说是20世纪80年代中期世界最为畅销的药品之一。该药品的起效特点是：见效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，在多年的临床使用中，硝苯地平的治疗效果得到了充分的肯定。但由于此药的药效时间短，血液波动较大，而且具有负性传导作用，将增加冠心病患者的死亡率［29］。硝苯地平的合成，用邻硝基苯甲醛、碳酸氢铵和乙酰乙酸甲酯为原料，进行三组分反应，经一步法合成硝苯地平，其产率为56.6 %。
1.5血管扩张药及合成
其降压机理是通过作用于肾上腺素能受体而舒张周围血管或直接扩张小血管平滑肌来实现的。此类药物主要的代表为肼屈嗪和硝普钠等［30］。现已把血管紧张素转化酶抑制剂也看作血管扩张药。
在肼屈嗪［31］的合成路线中，其中一种合成路线是以邻氰基苯甲醛为原料，在催化剂催化下进行水合肼反应。生成邻氰基苯甲醛嗪或邻氰基苯甲醛腙。反应中间体于一定的酸性条件下和水合肼进行进一步反应最终得到盐酸肼屈嗪。相较于第一条合成路线，这种合成路线反应较单一、便捷，收率更高。但不适用于工业放大生产，而且需要通过硅胶柱分离产物。因此应用前景不大。另一种合成路线是以邻氰基甲苯为原料，经过溴代，二甲基亚砜氧化，再与水合肼反应得到最终产物盐酸肼屈嗪。这种合成路线的原料便宜易得，邻氰基甲苯合成了邻氰基苯甲醛，并且优化了后处理步骤。
2、中药在降血压方面的作用。
现已有大量文献证明中药也具有降低血压的作用，与西药不同的是，中药姣好的保护了靶器官，但缺点是降压疗程长，导致患者用药依从性差，没有化学降压药方便快捷［32］。
3、抗高血压药物的联合使用
据临床表现，现某一单一降压药并不能满足临床的需求。小剂量合并用药与传统的单一药物相比可增强治疗高血压的疗效［33］。常用的联用方式为利尿剂与ACEI，β受体阻滞剂与钙通道阻滞剂等联用［34］。两种降血压药物通过不同的作用机制相互作用，大大增强了降血压作用。这也是目前临床上主要的发展趋势［35］。
4、小结
不同类型的抗高血压药物各有利弊，在临床用药中如何选择合适的降压药，需要根据患者的自身状况而定。各类药物的合成路线均已被开发甚至有些已经优化出很好的收率。相信在化学合成抗高血压药物领域于未来将会发展的更好。
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