张志云 平世越
正大天晴制药集团股份有限公司 江苏连云港 222000
摘要:注射剂灭菌是重要的工艺步骤，试剂的质量是它所要保证的。同样，用药的安全也是。本文将根据日常技术中的评审经验，发现问题，从选择灭菌工艺选择、工艺验证内容以及工艺验证中常见的问题等多个方面和角度，对化学药品注射剂灭菌工艺选择以及验证中常见问题进行探讨，想出解决方法。
关键词:灭菌工艺的选择；工艺验证；常见问题；解决方法
要想实现注射剂无菌必须保证制剂质量和用药安全的关键步骤，合理并且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中要严格规范的遵守《药品生产质量管理规范》。而要保障这些的原因是因为保证制剂的治疗和用药的安全是非常重要的。经过查询发现，在某省已经被受理转让的有药品技术转让已经有五百八十多种，其中注射剂占总数的40%左右。在评审的过程中，由于历史原因导致，某些工艺过于落后，现行的法律法规对其要求太高，所以不能够通过验证，或提供的工艺验证和灭菌工艺验证资料不全等。本文结合现阶段已经展开的技术评审工作和笔者的理解，就技术转让过程中遇到的化学药品注射剂灭菌工艺的选择和验证中的经常遇见的问题，进行结合探讨，以供申请人开展药品转让工作提供参考，给予方便。
1选择灭菌工艺的方法
1.1湿热灭菌法
湿热灭菌这个方法可以利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋的等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸变性而杀灭微生物的方法。这种方法的灭菌能力强，在热力学中是非常有效并且应用广泛的，用这个方法灭菌的物品，主要是能够耐受高温和潮湿。例如某些药品容器，培养基等其他东西，这些物品在环境中改变的几率不大，不会发生大的变化。若采用这个方法灭菌，就一定要有适当的连载方式，如果排列不好，比如排列的太紧密，不能保证灭菌的有效性和均一性。使用湿热灭菌还需确认灭菌柜里对于装载不同东西中存在的冷点，当放在冷点处的时，用生物指示剂确认灭菌的效果。
1.2气体灭菌法
气体灭菌的方法，在整个灭菌工艺当中使用的概率相对较高，它在实际使用期间是通过利用化学清毒剂的方式形成气体，从而达到杀灭微生物的目的。气体灭菌方法所使用的化学氢毒剂类型比较多，常见的几种消毒剂主要有臭氧，甲醛，气态，过氧化氢，环氧乙烷等等。虽然与其他类型的灭菌法相比，这种类型的灭菌法使用价值相对较高，但是它仅仅适用于在气体中处于稳定状态的物品，如果在具体当中的状态处于非稳定的状态，那么使用该灭菌方法很有可能导致产品出现质量问题。而且需要注意的是，在使用气体灭菌法进行灭菌工作时，必须要注意灭菌的气体是否具有可燃性，可剥性以及残留毒性。环氧乙烷气体灭菌法是使用概率相对较高的一种，将其与80%或90%的惰性气体混合使用之后，可以用于各种医疗器械塑料制品的灭菌工作，因为这种产品不能采用高温灭菌的物品灭菌方法，所以这种灭菌方式可能够更好的保障物品原有的质量。
1.3辐射灭菌法
本法系是指将灭菌物品置于适宜放射源辐射的γ射线或适宜的电子加速器发生的电子束中是进行电离的辐射而杀灭微生物的方法。
医疗器械和容器生产的辅助用品，不受辐射破坏的原料药品和成品都可以用这个方法灭菌。使用辐射灭菌法对物品进行灭菌工作，对于物品的要求相对较高，它要求无菌物品的sale应该小于或等于10~6之间。例如使用伽马射线进行灭菌工作时，必须要将射线的参数控制在一定的范围之内，保证辐射的剂量也就是灭菌物品能够吸收的剂量，在物品的适应性当中，而且不会对物品产生微生物的污染。一般情况下，这一剂量需要根据有可能污染的微生物最大数量和最强的抗辐射能力进行制定，但是在使用相应的计量进行辐射工作时，应该对灭菌物品的安全性，有效性以及稳定性等多项指标进行验证，保证这些性能不会因为射线的存在而受到影响。
2工艺验证时常出现的问题
21没有提供齐全的灭重工艺验证材料
有部分申请人在申请工艺验证时，仅仅提供工艺验证相关的灭菌总结材料，未能将工艺验证的实际方案和报告提供给相关的工作人员，导致在展开工艺验证期间，工作人员无法对其工艺验证的相关内容进行全面了解，并展开科学合理的验证工作。例如使用终端灭菌工艺并进行工艺验证的申请人，未能将工艺灭菌验证的原始温度数据进行收集以及提供一般情况下，在使用该工艺的情况下进行工艺验证工作，都需要采取各样点的不同时间，并将其该时间度的温度统计数据和灭菌曲线图提供给工艺验证工作人员。或者在使用无菌生产工艺时，仅仅提供简单的总结材料，虽然这种生产工艺的除菌过滤系统适应性验证的资料是委托供应商进行提供，但是申请人也需要应该供应验证的方案以及报告。
2.2灭菌工艺验证不规范
灭菌工艺验证的过程不规范，主要发生在微生物污染负荷控制穿透实验，装载分布实验的过程不合理，试验验证除菌过滤系统适应性不合理，实现要求不合理，以及未能及时对工艺验证中存在的问题进行分析和整改，这5个步骤上。首先在未能控制好微生物污染负荷工作上，虽然从理论的角度进行分析，过度猎杀的技术可以将微生物完全杀灭，但是为了保证产品的无菌性，还需要把较高的保证值提供出来，这时仅仅是通过把握理论是远远不够的，还需要按照卫生的标准去完成每一个步骤的操作，并在合理的范围内将微生物的污染情况严格控制。其次在进行热穿透实验的过程当中，应该尽量选择带灭菌的产品，如果选择物质或者性质相似的产品，那么就需要将这种产品的热力学性质进行相结合，将其灭菌期间有可能产生的风险展开综合评估之后，选择合理的验证方案。在试验验证储存过滤系统的适应性方面，如果验证工作人员使用无菌生产技术展开实际的验证工作，那么就需要将该适应性以及实际的模拟罐装情况进行深入的分析和验证，如果未能开展产品的相容性试验以及滤膜的相容性试验，那么验证工作人员就很难按照申请人提供的资料，将药品的相容性进行综合判断。最后在工艺验证工作当中，实现的要求是比较突出的，例如在对2万瓶的工艺验证试剂展开验证工作时，每小时进行3000平时验证工作是最大的冠状速度，但是为了加快生产的进度，在后期的生产工作中就需要提高验证的步伐，如果在50分钟左右，可将罐装的时间控制好，那么就很难按照原本规定的时间完成验证工作。
结语
实际上试剂一定要是安全的，有效的，我们可以控制的，并且灭菌的工艺质量方面。有很大的作用。拥有真实的意义，对于这个问题这篇文字这篇文章通过探究。化学注射剂的工艺选择和工艺验证的相关内容，把它们相结合起来，一起做做对比，产生讨论，希望能够给研究人员一些参考的价值和方向。
参考文献
1]王锐利,张淑秋.张丽锋、生物药剂学与药物动力学实验 教学的改革与实践[门].山西医科大学学报(基础医学教育版》,2007(9):47-49.
[2]石清,商杨,蒋煌,等注射剩灭菌/陳菌工艺证基本要求及CD主要研究信息汇总表相关部分撰写建议[E8/0L],2012-1225.
[3]陈晓莉，赵慧玲.注射利灭菌工艺研究存在的常见问题及 几点思考[].中国新药杂质,2009,18(9)780-783.