王征东 1 姚毅敏2
1、眉山肿瘤医院 四川 眉山（620000） 2、解放军77集团军医院 四川 乐山（614100）
在我们的生活中，骨肉瘤可能并不常见，很少有人知道有这样一种病。其实，骨肉瘤是就是一种罕见的肿瘤疾病。骨肉瘤的发病率虽然极低，只有百万分之三，但是发病人群主要是集中在十岁到二十的青少年中，而且情况严重的话，很有可能会导致肺转移、造成骨肉瘤晚期。这种病症的发生初期没有明显的症状，被误以为是“生长痛”，所以很多亲人朋友都很容易忽视，如果是这样的话，很有可能会错过最佳的治疗时间。此外，由于这一种疾病太过罕见，发病率太低。所以对于此类疾病的科普和患者教育等的这些方面还不完善。以前，治疗骨肉瘤一般是化疗、手术、术后化疗、搭配药物治疗的模式。
一、晚期骨肉瘤的困局
由于骨肉瘤太过罕见，所以医学工作者对于这一例的关注度不是很高。所以导致了近年来骨肉瘤的医学进展不大，研发新药这方面的投入也比较少。因此，在其他的瘤种疾病的新药研究层出不穷的时候，骨肉瘤治疗确是毫无进展。自2011年索拉非尼治疗骨肉瘤的二期研究数据公布并被纳入指南，随后多种作用于VEGFR通路的酪氨酸激酶抑制剂都开展了类似的研究。以中国为例，在国内的多个医疗研究中心就高选择性VEGFR-2抑制剂展开了关于医治晚期的骨肉瘤的研究与讨论。有关的研究讨论成果也在国际学术大会和期刊上揭露与发表，并且明确的介绍了其治疗的疗效。
阿帕替尼是作为小分子抗血管形成制剂，高选择性的结合VEGFR-2，抑制肿瘤血管形成，从而诱导肿瘤细胞凋亡。它在肿瘤治疗中都具有一定成效，例如：胃癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤。以使用过阿帕替尼的患者为例子，该患者在使用阿帕替尼之后，一个月内的症状明显得到改善。例如：降低了颅内病灶面积，改善了脑内水中的症状、缓解了临床症状。这充分的说明了在缩小肿瘤之前，阿帕替尼能使肿周水肿减轻，控制颅内高压症状，使患者病情得到缓和，提高患者生活质量等的功效。与此同时，直接口服阿帕替尼也可以使颅外转移病灶得到稳定。但是，这项研究目前毫无进展。还有在远期的治疗上，关于阿帕替尼会使骨肉出现脑转移的情况需要进一步的研究探索。所以目前来看，治疗模式的瓶颈已经出现了。
二、晚期骨肉瘤的破局
新辅助化疗的不断完善，明显减少了肺转移率，而且即使发生肺转移，多数发生晚且数量少，给肺转移瘤清扫术提供了手术机会。目前骨肉瘤肺转移瘤清扫术的治愈率大约25％左右。
近年来，随着医疗研究工作者的不懈的研究探索，PD-1抗体的出现打开了免疫治疗大门的新世界。而且还取得了突破性的成就关于多个的瘤种临床研究。特别值得关注的是，免疫治疗的模式将会给患者的长期生存带来益处。使用过这种治疗模式的患者经过观察研究发现，在接受了以PD-1抗体为基础的免疫治疗之后，他在整个免疫治疗过程之中，没有出现严重的与治疗相关的情况。由于单药PD-1的治疗效果有限，所以要有免疫治疗的联合策略。
1.过继性T细胞与PD-1联合
免疫治疗过继性T细胞就是从患者体内采集外周血淋巴细胞或者是自体肿瘤浸润淋巴细胞（TILLs），然后在体外进行培养，一直到大量的产生肿瘤反应性的T细胞。然后挑出一些比较高亲和力的，注入患者体内，从而可以清除特异性免疫识别和肿瘤细胞。其中有一个叫做CIK细胞。肿瘤的生长,TILs功不可没。TILs能使肿瘤迁移或浸润，但是其他的T细胞可能无法迁移到肿瘤部位，由于趋化因子受体的缺失。TILs的浸润程度与抗PD-L1治疗的有效性密切相关，TILs的活性可能因为PD-1而增加。这样会有助于骨肉瘤治疗，相比于原发肿瘤，肺转移病灶的TILs密度和PD-L1表达更高，而造成晚期骨肉瘤死亡的主要原因是肺转移。所以，过继性T细胞与PD-1结合可以有效地治疗晚期骨肉瘤患者。
2.PD-1与抗血管生成药联合
安罗替尼我国新开发的一种多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂。激酶活性主要有VEGFR、C-KIT等，它们具有使肿瘤血管和肿瘤生长得到阻止的作用。体内的酪氨酸激酶抑制剂会使骨肉瘤肺转移的潜能得到抑制。使骨肉瘤细胞中PD-L1的表达降低。这也使一种有效治疗晚期骨肉瘤的办法。
3.化疗与PD-1联合
化疗会让先天免疫应答和获得性免疫反应受到刺激，让促进肿瘤进展的免疫抑制途径被阻止，最后会使肿瘤细胞的敏感性、抗原性和免疫原性增强。经过多次反复的研究探索化疗与PD-1联合策略，目前，还存在着不完善的地方，还需要进一步实验、调查和研究。
三、小结：
骨肉瘤虽然是一种十分罕见的病例，但是世界各国的优秀医学研究者们从来没有放弃过探索和研究，虽然研究的进展比较缓慢，但是只要努力，就会有希望的。笔者相信，伴随着医疗事业的飞速发展，世界各国的医学研究的工作者们一定能够打破骨肉瘤这一病症的困局，开创新局面。笔者相信时间一定不会太长，我们一定要敬候佳音。最后，笔者还想要对不幸患有骨肉瘤的患者说：“你们是不幸的，但你们又是幸运的”。不幸就在于你们患有了罕见的骨肉瘤，但幸运又在于，有那么多的医学工作者从来没有放弃过你们，他们正在努力为了你们能尽早的恢复健康而夜以继日的进行医学研究。因此，广大患者必须相信医学、相信科学，终有一天，可以恢复健康。