廖国平1，陈莉婧2，汪铁山2，邓芳文1，孙德贵1，尹新生1*
（1湖南省常宁市中医医院 湖南 常宁 421500
2 广东省妇幼保健院药学部 广东 广州 511400）
[作者简介] 廖国平， 男(1987-)， 湖南衡阳人，主管药师，硕士研究生，研究方向：主要从事临床药学与医院中药新制剂研究[通信作者] *尹新生， 男(1970-)，湖南衡阳人，主任医师，研究方向：主要从事中医骨伤科学研究
[摘要] 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药，在临床上被广泛应用。目前他汀类药物被认为是治疗动脉粥样硬化最有效的药物之一，在心血管疾病一级、二级预防中具有重要作用。近年来研究发现除了抑制胆固醇合成以外，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化、保护神经、调节免疫及细胞凋亡等多效性。本文将阐述他汀类药物在骨质疏松症的研究进展。
[关键词] ?他汀类药物；骨质疏松症；研究进展
他汀类药物主要通过抑制肝脏中胆固醇生物合成的限速酶即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)的活性及增加低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体基因表达发挥降脂效应，可以抑制HMG-CoA转化成甲羟戊酸，减少其下游胆固醇的合成，肝细胞内胆固醇水平的下降使细胞表面LDL受体表达增加，促进肝细胞对血液中LDL的摄取[1]，从而降低血浆中胆固醇、LDL和三酰甘油水平、增加高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平，并能有效地降低伴或不伴动脉粥样硬化性疾病患者心血管病的发病率和病死率[2]。然而，随着研究的进展，发现除影响脂类水平以外，他汀类药物还具有其他多种重要作用，即多效性[3]，包括抗炎、抗氧化应激、改善内皮功能及血管重构、保护神经功能和调节免疫反应。他汀类药物多效性的作用机制主要是其在有效阻断HMG-CoA还原酶的同时，也抑制了胆固醇合成途径中间代谢产物的合成，使许多蛋白质活性降低，影响信号转导通路，导致细胞的增殖、分化、凋亡、分泌等功能产生改变[4]。本文将首次阐述他汀类药物在骨质疏松症的研究进展。
近年有临床研究发现，阿托伐他汀还可通过增加成骨细胞骨形成和阻断破骨细胞生成来影响骨周转率，其主要作用机制是:①抑制 Rho 相关激酶与羟甲基戊二酰辅酶A 还原酶，促进骨形成蛋白;②骨钙素及α1核结合因子表达，从而促使骨细胞分化，并能抑制成骨细胞释放生物性活素，防止破骨细胞生成及分化。然而，他汀类药物治疗骨质疏松症的疗效在以往的研究和荟萃分析中一直存在争议。SHAHREZAEE等[5]对卵巢切除(ovariectomized，OVX)的雌性SD大鼠进行他汀类药物口服60 d的研究，表明洛伐他汀和辛伐他汀能有效改善OVX诱导的骨质疏松症。LIN等[6]研究发现他汀类药物的使用降低了卒中后患者不良结局的风险，包括骨质疏松症(aHR=0.68;P<0.001)，髋部骨折(aHR=0.59，P<0.001)，椎体骨折(aHR=0.73;P=0.003)。一项回顾性队列研究，接受他汀类药物治疗的45 342例受试者为试验组，115 594例未接受他汀类药物治疗的患者被纳入对照组，最终结果表明他汀类药物治疗组较未接受降脂治疗组骨折风险下降了48%[7]。他汀类药物可以减少各种骨折的发生，尤其是髓骨骨折，随他汀类药物使用剂量的增加而降低[8]。但也有研究持不同观点，认为他汀类药物的使用可以降低新发骨质疏松性骨折(new-onset osteoporotic fractures，NOFs)的风险，但并非所有的他汀类药物。在该研究的10年随访中，服用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的患者发生NOFs的风险低于服用辛伐他汀的患者。其他他汀类药物如普伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和匹他汀与NOFs无关。研究还强调，高效他汀类药物在降低NOFs风险具有剂量反应效应[9]。
参考文献
[1] COLLINS?R，REITH?C，EMBERSON?J，et al.Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy[J].Lancet，2016，388(10059):2532-61
[2] CHOU?R，DANA?T，BLAZINA?I，et al.Statins for prevention of cardiovascular disease in adults:evidence report and systematic review for the US preventive services task force[J].JAMA，2016，316(19):2008-24
[3] OESTERLE?A，LAUFS?U，LIAO J?K.Pleiotropic effects of statins on the cardiovascular system[J].Circ Res，2017，120(1):229-43
[4] BHANDARI?S，GUPTA?P，QUINN?P，et al.Pleiotropic effects of statins in hypercholesterolaemia:a prospective observational study using a lipoproteomic based approach[J].Lancet，2015，385(Suppl 1):S21
[5] SHAHREZAEE?M,ORYAN?A,BASTAMI?F,et al.Compa-rative impact of systemic delivery of atorvastatin,simvastatin,and lovastatin on bone mineral density of the ovariectomized rats[J].Endocrine,2018,60(1):138-50
[6] LIN S?M,WANG J?H,LIANG C?C,et al.Statin use is associated with decreased osteoporosis and fracture risks in stroke patients[J].J Clin Endocrinol Metab,2018,103(9):3439-48
[7] LIN T?K,CHOU?P,LIN C?H,et al.Long-term effect of statins on the risk of new-onset osteoporosis:a nationwide population-based cohort study[J].PLoS One,2018,13(5):e0196713
[8] FERBER?D.Osteoporosis cholesterol drugs show promise as bone builders[J].Science,2000,288(5475):2297-8
[9] LIN T?K,LIOU Y?S,LIN C?H,et al.High-potency statins but not all statins decrease the risk of new-onset osteoporotic fractures:a nationwide population-based longitudinal cohort study[J].Clin Epidemiol,2018,10:159-65