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线粒体肌病治疗进展

发表时间：2021/1/8 来源：《医师在线》2020年8月15期作者：刘珊余

[导读] 线粒体肌病是一组进展性的肌肉疾病，是线粒体疾病最常见的表现之一。

刘珊余
成都中医药大学四川省 610075
【摘要】线粒体肌病是一组进展性的肌肉疾病，是线粒体疾病最常见的表现之一。目前尚无特效的药物，对本病的治疗主要是对症治疗，但随着对线粒体肌病的分子基础的研究，一些新的治疗方案开始出现。本文将对线粒体疾病的治疗现状，以及对线粒体疾病的新的潜在治疗策略进行综述。
【关键词】线粒体肌病   治疗进展
　　　线粒体肌病是是由线粒体DNA或核DNA致病突变引起的线粒体呼吸链氧化磷酸化损伤引起的。氧化磷酸化电子传递链位于线粒体内膜，由5个酶复合物、两个可移动电子载体辅酶Q10和细胞色素C组成。线粒体基质中含有多种酶和线粒体DNA，共同调控丙酮酸氧化、三羧酸循环等生化反应。这些致病机制为线粒体疾病提供有效的治疗靶点。
　　　1治疗进展
　　　1.1 针对呼吸链治疗
　　　辅酶Q10是电子传递链部分，它将电子从复合物I和II传递到复合物III，促进细胞内氧化磷酸化。补充辅酶Q10可恢复电子流，改善辅酶Q10缺乏相关临床症状。一些病例报告发现患者接受辅酶Q10治疗后的运动不耐受及活动后疲劳改善，肌力增加，运动后血乳酸和丙酮酸水平升高幅度减少[1]。
　　　1.2以线粒体生物发生为靶点
　　　烟酸、烟酰胺核苷（NR），维生素B3一种形式，是NAD+的天然前体。已有试验表明烟酸显著恢复肌肉和全身NAD+，为线粒体肌病患者提供代谢和功能益处。苯扎贝特,一种泛PPAR激动剂，可以刺激PGC1mRNA，它是一种共激活剂，负责通过与一些转录因子相互作用来诱导线粒体的生物发生。RTA408是一种人工合成的异戊二烯类化合物，可以增加核呼吸因子2(NRF2)的活性，NRF2是PGC-1α的下游效应因子，也是线粒体生物发生的激活剂。一项小鼠模型的研究表明，RTA408提高了谷胱甘肽水平并促进了线粒体的生物生成。因此，RTA408有可能改善线粒体肌病患者的肌肉功能、氧化磷酸化、抗氧化能力和线粒体效率[2]。
　　　　1.3以脂质动力学调节为靶点
　　　　伊拉米肽是Szetoschiller家族的成员。该药物针对线粒体膜间脂质心磷脂，致力于稳定线粒体肌病结构的脂质诊断和治疗。该化合物通过减少ROS的产生而导致OXPHOS效率的增加，从而最终增加ATP的产生。一项研究显示，在服用最高剂量的药物后，患者的运动耐受性和步行距离都有所改善，结果表明，伊拉米肽可以改善PMM患者的运动能力，在不增加安全性相关问题的情况下，缓解与肌病相关的症状[3]。
       1.4促NO合成
      NO由血管内皮细胞产生，起着维持血管平滑肌松弛，保持小血管通畅的作用。血管内皮细胞线粒体异常增殖可导致内皮功能障碍，影响内皮NO合成。NO缺乏在线粒体疾病并发症的发病机制中起着重要作用，包括肌病、卒中样发作、乳酸酸中毒和糖尿病。瓜氨酸和精氨酸作为NO的前体，可恢复NO的合成，对用于治疗线粒体疾病NO缺乏导致的并发症。研究表明，精氨酸可以改善与中风样发作相关的临床症状，降低MELAS综合征患者发作的严重程度和频率[4]。但仍需要进行长期的随机对照试验来评估其作用。

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       1.5运动和饮食
      运动，无论是有氧运动、持久运动还是耐力训练，提供一种安全的治疗选择。运动已被证明通过激活PGC1α、AMPK、P38、MAPK和RCG-1β来促进线粒体的生物发生(增加磷酸肌酸合成和线粒体酶)，从而改善临床终点(工作能力、疲劳、生活质量和力量)[5]。生酮饮食由低碳水化合物和高脂肪含量组成，有助于线粒体对脂质的利用，已被认为是治疗线粒体肌病的一种可能方法。一项临床研究在2名线粒体脑肌病伴有癫痫的患儿进行生酮饮食并随访，结果提示可降低血乳酸水平及减少临床的抽搐发作。这提示生酮饮食可作为辅助治疗的方法，且安全有效，但病例数太少，仍需大样本的临床研究[6]。
     1.6基因治疗
　　　线粒体肌病主要与线粒体DNA突变有关，可通过专为线粒体设计的限制性核酸内切酶，如mtZFNs和mtTALENs都有能力选择性地消除含有多种致病突变的细胞系中的突变mtDNA，诱导双链断裂，可以实现有益的异质性转变和生化缺陷的改善[2]。然而，这些技术在给受影响组织的传递机制上缺乏有效性而受到限制。一旦这个问题得到解决，基因编辑技术可为线粒体基因组发生初级突变的患者提供一种潜在的治疗选择。
　　　　2.结语及展望
　　　目前线粒体肌病尚无有效的治疗方法来阻止疾病的发展。现有的治疗方案侧重于症状管理。随着对线粒体肌病的发病机制以及分子生物学的研究，可进行对应的靶向治疗。并且大量线粒体疾病患者的发现使广泛的研究成为可能，以调查各种化合物的治疗效果。基因治疗提供了新的治疗希望。此外，线粒体肌病患者可进行生殖选择，防止突变传播给下一代的是可能的。
参考文献：
[1]陆珺,林洁,卢家红.辅酶Q10在肌肉疾病中的应用[J].上海医药,2008,29(12):554-556.
[2]Syeda T,et al. Diagnosis and Treatment of Mitochondrial Myopathies[J], Neurotherapeutics, 2018,15:943–953.
[3] Karaa A, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy[J]. Neurology, 2018,90:e1212-21.
[4] Schlame M, Ren M. The role of cardiolipin in the structural organization of mitochondrial membranes[J]. Biochim Biophys Acta,2009,1788:2080-2083.
[5]Cejudo P , et al. Exercise training in mitochondrial myopathy: a randomized controlled trial[J]. Muscle Nerve, 2005 ,32(3):342–350 .
[6]王四美,张元凤,陆燕芬,等.生酮饮食治疗线粒体脑肌病(MELAS)的临床疗效观察[J].医学信息,2017,30(11):186-187.