杨苏萍 肖和卫（通讯作者） 蒿艳蓉 黄仕善 陈晓婕
广西壮族自治区人民医院 广西南宁530021
▲基金项目：广西科学研究与技术开发课题(桂科攻1355005-3-14)，广西卫生厅重点课题（桂卫重2012103）
南宁市青秀区科学研究与技术开发课题（2012S04、2014S07）
[摘要]目的分析胸部肿瘤患者调强放疗（IMRT）及化疗对心率变异性（HRV）的影响。方法将胸部肿瘤患者共108例，三组按治疗方法分为，单纯放疗组、序贯放化组、同步放化组，随机抽样每组36例，分别于治疗前、中，后进行24小时HRV监测；采用重复测量方差分析进行比较。结果三组患者LF、HF随治疗时间呈下降趋势，LF/HF随治疗时间呈升高趋势，LF、HF下降具有统计学意义（P<0.01），三组患者nLF、nHF、LF/HF差异均无统计学意义（P>0.05）。结论随着照射剂量增加，HRV频域指标下降越显著，胸部肿瘤患者HRV改变与照射剂量相关，提示IMRT可通过抑制迷走神经张力，使交感神经相对占优势；紫杉类化疗药对HRV可能无显著性影响。
[关键词] 心率变异性；胸部肿瘤；调强放射治疗；化疗
调强放射治疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）是现代放疗技术发展的主流方向，其目的是最大限度的将照射剂量集中于肿瘤（靶区）部位，而使周围正常组织和器官接受到的照射剂量最小。
放射性心脏损伤（Radiation-Induced Heart Disease，RIHD），是由胸部肿瘤放疗引起的常见迟发性不良反应之一，但因RIHD常处于亚临床状态，经过相当长的潜伏期才出现临床症状，故长期未引起临床足够重视。直到20世纪90年代，流行病学研究发现，胸部辅助放疗增加了乳腺癌和霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤患者心脏病的病死率，部分[ ]抵消了由放疗产生的生存受益，由此引起临床关注。国外研究表明心脏受照射患者发生心脏损伤的几率较心脏未受到照射者增加1.2-3.5倍，而亚临床损害达到50%或更高。
心电图（electrocardio gram，ECG）是反映心脏传导系统异常及心肌缺血的敏感指标之一，也是RIHD最常用的检查方法。国外研究表明，在放疗中、后心电图的异常发生率达28.7%~61.5%，而放疗前存在异常的心电图也会在放疗后加重，国内报道常规放疗后心电图改变发生率高达56.6%~68.9%，60岁以上老年人，放疗后心电图异常率高达89.2％。Emani B等研究表明放疗引起的心电图异常多在放疗开始后２个月内出现，放疗结束半年后，70％的心电图异常可恢复正常。
心率变异性(heart rate variability,HRV)是公认的定量检测自主神经功能的无创性心电学指标[1]，HRV降低是总死亡率增加的预测因子[2]。国外研究发现，IMRT及化疗可对胸部肿瘤患者自主神经功能造成一定影响，导致HRV发生改变[3]。通过HRV频域指标分析了解IMRT所致的放射性心脏自主神经功能改变，早期进行干预，为放疗计划制定及临床治疗提供重要依据。
1资料与方法
1.1 一般资料选择对象为2008年5月至2013年8月在我院临床肿瘤中心住院的胸部肿瘤患者，所有患者均经手术或穿刺病理学检查证实为恶性肿瘤，按照NCCN指南不同分期不同类型肿瘤分别接受单纯放疗或序贯放疗或同步放化疗，从三种疗法患者中各分层随机抽样36例进行分析，其中单纯放疗组36例，男20例，女16例，年龄25～85（56.45±17.51）岁，左肺癌13例，左乳腺癌11例，食管癌12例；同步放化组36例，男19例，女17例，年龄20～81（54.95±15.18）岁，左肺癌12例，左乳腺癌10例，食管癌14例；序贯放化组36例，其中男21例，女15例，年龄23～84（55.21±13.27）岁，左肺癌14例，左乳腺癌9例，食管癌13例。3组患者年龄、性别、肿瘤类型比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。全部患者均本人知情同意，本研究经医院伦理委员会批准。
1.2方法 入院患者均行胸部CT平扫加增强扫描检查，按照AJCC Sixth Eition 2002分期标准给予胸部肿瘤分期，然后按照NCCN指南不同分期不同类型肿瘤分别接受单纯放疗或序贯放疗或同步放化疗。
1.2.1单纯放疗方案 放疗给予IMRT。患者放疗前经西门子螺旋CT（sensation open）全胸部4mm层厚连续扫描定位，行图像重建。采用Synergy 型直线加速器及CMS放射治疗计划系统（XIO）进行计划设计与治疗，按照ICRU50号和62号报告规定进行靶区勾画，肿瘤体积（GTV）为临床和影像检查所能确定的肿瘤范围，包括原发肿瘤（GTV-P）和局部淋巴结（GTV-N，在定位CT下大于或等于10mm判断为阳性淋巴结）。GTV-P在肿瘤窗勾画，GTV-N在纵膈窗勾画。临床靶体积（CTV）为GTV外放5~8mm（原发灶鳞癌GTV外放6mm，腺癌GTV外放8mm以及纵膈转移淋巴结GTV外放5mm）。计划靶体积（PTV）根据摆位误差和患者呼吸动度决定。放疗剂量50~60Gy
1.2.2同步放化方案 放疗同单纯放疗方案，放疗的第1天同步给予化疗（化疗方案一般为紫杉醇+铂类或多西紫杉醇+铂类，21d为一个周期）。放疗期间完成2个周期的同步化疗。
1.2.3序贯放化方案 先给予化疗（方案多为紫杉醇+铂类或多西紫杉醇+铂类，21d为一个周期），4个周期后再接受IMRT。
1.3HRV频域指标测定
十二导同步全息24小时动态心电图记录仪采用美国世纪3000及2.0版本心率变异分析软件进行分析；分别于治疗前、中（放疗剂量30Gy）、后（放疗剂量60Gy）进行24小时HRV频域指标监测。研究对象在安装24小时动态心电图前24小时及检查期间避免服用烟、酒、茶及β受体阻滞剂等影响心率的食物和药物。频域指标包括:nLF：标化低频功率，单位：nu，正常值：54±4nu；nHF：标化高频功率，单位：nu，正常值：29±3nu；LF/HF：低频功率与高频功率之比，正常值：1.5～2.0。nLF和nHF计算公式：nLF=LF／(TP-VLF)×100％；nHF=HF／(TP-VLF)×l00％,[TP=总功率(单位：ms2)；VLF=极低频功率(单位：ms2)]。
1.4统计学方法采用SPSS15.0统计软件包进行数据分析，计量资料以（s）表示，治疗前、中、后及组间比较采用重复测量方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 胸部肿瘤不同时点的三种疗法HRV频域指标比较,：三组患者LF、HF随治疗时间呈下降趋势，LF/HF随治疗时间呈升高趋势，LF、HF下降具有统计学意义（P<0.01），三组患者nLF、nHF、LF/HF差异均无统计学意义（P>0.05），见表。
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3 讨论
HRV包括时域和频域两种指标，其中频域指标对分析单一神经成分的损伤更具特异性， 能进一步区分交感与迷走神经的张力及其平衡性变化。本研究使用频域指标分析HRV 的变化，频域指标nLF代表标化后的低频，主要反映交感神经活动，也受迷走神经活动及肾素-血管紧张素系统的影响；nHF代表标化后的高频，与呼吸性窦性心律不齐相关，反映迷走神经活动；LF/HF与交感及迷走神经功能的均衡性相关[4]。HRV是通过测量连续出现的正常QRS波群之间的变异情况，反映窦房结自律性受自主神经系统调节的作用。
课题组对入选的胸部肿瘤患者不同时点的三种疗法HRV频域指标的比较发现，三组患者LF、HF随治疗时间呈下降趋势，LF/HF随治疗时间呈升高趋势，LF、HF下降具有统计学意义（P<0.01），由于随着治疗时间增加，患者所接受照射剂量亦增加。研究提示HRV频域指标改变与IMRT照射剂量有关，随着照射剂量增加，HRV时域指标下降越显著，可能主要通过抑制迷走神经张力，影响交感-迷走平衡，从而使交感神经相对占优势。研究还发现对胸部肿瘤患者三种疗法HRV频域指标的比较，三组患者nLF、nHF、LF/HF差异均无统计学意义（P>0.05），提示单纯放疗及放化结合治疗（紫杉醇+铂类或多西紫杉醇+铂类化疗方案）对HRV时域指标影响相似。说明采用目前惟一具有独特抗微管作用的紫杉类化疗药与铂类联合，HRV频域指标可能无明显改变，其对心脏自主神经功能影响较小。
心电图是RIHD最常用的检查方法，是早期发现心脏传导系统异常和心肌缺血的敏感指标。胸部肿瘤患者在IMRT治疗中随着照射剂量的增加，HRV频域指标下降越显著，可能主要通过抑制迷走神经张力，影响交感-迷走平衡，从而使交感神经相对占优势，HRV明显下降，增加了恶性心律失常的发生率。所以通过HRV频域指标分析了解IMRT所致的放射性心脏自主神经功能改变，可为放疗计划制定及临床治疗提供重要依据。
参考文献
1.Buccelletti E, Gilardi E, Scaini E, et al. Heart rate variability and myocardial infarction: systematic literature review and metanalysis[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2009,13(4):299-307.
2.Jeffrey J. Goldberger, Michael E. Cain, Stefan H. Hohnloser, et al.American Heart Association/American College of Cardiology Foundation/Heart Rhythm Society Scientific Statement on Noninvasive Risk Stratification Techniques for Identifying Patients at Risk for Sudden Cardiac Death : A Scientific Statement From the American Heart Association Council on Clinical Cardiology Committee on Electrocardiography and Arrhythmias and Council on Epidemiology and Prevention [J]. Circulation, 2008,118:1497-1518.
3.Hoca A,Yildiz M,OzyigitG.Evaluation of the effects of mediastinal radiation therapyon autonomic nervous system [J].Med Oncol,2012,29(5):3581-3586.
4.覃晓波，张琴，陶建青，等.广泛性焦虑患者焦虑程度与心率变异性相关研究[J].中国全科医学，2012，15(4A)：1117-1119.