廖国平1 陈莉婧2 汪铁山2 邓芳文1 孙德贵1 尹新生1*
（1湖南省常宁市中医医院 湖南 常宁 421500
2 广东省妇幼保健院药学部 广东 广州 511400）
[作者简介] 廖国平， 男(1987-)， 湖南衡阳人，主管药师，硕士研究生，研究方向：主要从事临床药学与医院中药新制剂研究， [通信作者] *尹新生， 男(1970-)，湖南衡阳人，主任医师，研究方向：主要从事中医骨伤科学研究
[摘要] 他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制药，在临床上被广泛应用。目前他汀类药物被认为是治疗动脉粥样硬化最有效的药物之一，在心血管疾病一级、二级预防中具有重要作用。近年来研究发现除了抑制胆固醇合成以外，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化、保护神经、调节免疫及细胞凋亡等多效性。本文将阐述他汀类药物在肿瘤防治方面的研究进展。
[关键词] ?他汀类药物；肿瘤防治；研究进展
他汀类药物主要通过抑制肝脏中胆固醇生物合成的限速酶即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMG-CoA)的活性及增加低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体基因表达发挥降脂效应，可以抑制HMG-CoA转化成甲羟戊酸，减少其下游胆固醇的合成，肝细胞内胆固醇水平的下降使细胞表面LDL受体表达增加，促进肝细胞对血液中LDL的摄取[1]，从而降低血浆中胆固醇、LDL和三酰甘油水平、增加高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)水平，并能有效地降低伴或不伴动脉粥样硬化性疾病患者心血管病的发病率和病死率[2]。然而，随着研究的进展，发现除影响脂类水平以外，他汀类药物还具有其他多种重要作用，即多效性[3]，包括抗炎、抗氧化应激、改善内皮功能及血管重构、保护神经功能和调节免疫反应。他汀类药物多效性的作用机制主要是其在有效阻断HMG-CoA还原酶的同时，也抑制了胆固醇合成途径中间代谢产物的合成，使许多蛋白质活性降低，影响信号转导通路，导致细胞的增殖、分化、凋亡、分泌等功能产生改变[4]。本文将首次阐述他汀类药物在肿瘤防治方面的研究进展。
许多临床前和流行病学证据支持HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)的抗癌作用。最近的一项研究表明，由于他汀类药物对细胞周期调控因子P21和P27的影响，它可能具有抗乳腺癌细胞增殖的特性[5]。诊断前使用他汀类药物与降低乳腺癌特异性死亡率有关。研究表明，他汀类药物靶点3-羟基-3-甲基谷胱甘肽辅酶a还原酶，在乳腺肿瘤中高表达，在诊断前暴露于他汀类药物的患者中，乳腺癌特异性死亡率显著降低，这在雌激素受体(estrogen receptor，ER)阳性的肿瘤患者中更为明显[6]。
但也有学者持不同观点，LIM等[7]对行原发性肾输尿管切除术的277例患者的医疗记录进行了回顾性分析，探讨他汀类药物对上尿路上皮癌(upper urothelial carcinoma，UTUC)行根治性肾输尿管切除术预后的影响，评估了他汀类药物对无复发生存率(recurrence-free survival，RFS)、癌症特异性生存率(cancer-specific survival，CSS)和总生存率(overall survival，OS)的作用。277例患者中62例(22.4%)正在服用他汀类药物，与不使用他汀类药物的患者相比，使用他汀类药物的患者年龄较大，体质量指数较高，心血管疾病和糖尿病发病率较高。他汀类药物使用者和非使用者5年RFS分别为78.5%和72.5%(P=0.528);5年CSS分别为85.6%和77.7%(P=0.516)。最终发现，在UTUC患者中，他汀类药物的使用与改善的RFS、CSS或OS无关。甚至，ALSHEIKH-ALI等[8]研究发现，他汀类药物的降脂幅度越大，患肿瘤的风险也越大 。由此可见，他汀类药物与癌症风险的关系并未得到确切的依据，不同的研究结论存在差异，缺乏有力的数据支持，这可能与应用的他汀类药物的种类及剂量，肿瘤类型及分化程度等有关，也有待更多的研究进一步明确。
参考文献
[1] COLLINS?R，REITH?C，EMBERSON?J，et al.Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy[J].Lancet，2016，388(10059):2532-61
[2] CHOU?R，DANA?T，BLAZINA?I，et al.Statins for prevention of cardiovascular disease in adults:evidence report and systematic review for the US preventive services task force[J].JAMA，2016，316(19):2008-24
[3] OESTERLE?A，LAUFS?U，LIAO J?K.Pleiotropic effects of statins on the cardiovascular system[J].Circ Res，2017，120(1):229-43
[4] BHANDARI?S，GUPTA?P，QUINN?P，et al.Pleiotropic effects of statins in hypercholesterolaemia:a prospective observational study using a lipoproteomic based approach[J].Lancet，2015，385(Suppl 1):S21
[5] FELDT?M,BJARNADOTTIR?O,KIMBUNG?S,et al.Statin-induced anti-proliferative effects via cyclin D1 and p27 in a window-of-opportunity breast cancer trial[J].J Transl Med,2015,13:133
[6] SMITH?A,MURPHY?L,ZGAGA?L,et al.Pre-diagnostic statin use,lymph node status and mortality in women with stages I-III breast cancer[J].Br J Cancer,2017,117(4):588-96
[7] LIM J?H,JEONG I?G,PARK J?Y,et al.Prognostic impact of preoperative statin use after radical nephroureterectomy for upper urinary tract urothelial carcinoma[J].Korean J Urol,2015,56(7):498-504
[8] ALSHEIKH-ALI A?A,MADDUKURI P?V,HAN?H,et al.Effect of the magnitude of lipid lowering on risk of elevated liver enzymes,rhabdomyolysis,and cancer:insights from large randomized statin trials[J].J Am Coll Cardiol,2007,50(5):409-18