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慢性淋巴白血病治疗进展

发表时间：2021/1/20 来源：《医师在线》2020年10月20期作者：王乃璇

[导读] 慢性淋巴白血病治疗进展

王乃璇?
（石河子大学；新疆832000）

1. 引言
　　　2008年世界卫生组织分类将慢性淋巴细胞性白血病定义为在外周循环中表达CD5，CD19，CD20和CD231的克隆性B细胞的低级淋巴细胞增生性肿瘤。所有慢性淋巴细胞性白血病病例均以其恶性前对应的单克隆抗体为先 B细胞淋巴细胞增多症。先 B细胞淋巴细胞增多症可以在超过5％的40岁以上健康个体中检测到，这使其成为人类最常见的恶变前疾病之一。几个研究报道每年约有1-2％从先 B细胞淋巴细胞增多症到需要治疗的慢性淋巴细胞性白血病[1,2]，化学免疫疗法（例如氟达拉滨，环磷酰胺和利妥昔单抗，苯达莫司汀和以及最近的新型药物，例如依鲁替尼，依德拉西布（磷脂酰肌醇-3-激酶δ抑制剂）和威尼托亚麻彻底改变了慢性淋巴细胞性白血病的治疗方式。
　　　本文将总重点介绍目前慢性淋巴白血病的治疗方式，让研究者和临床医生对这些治疗方式有进一步的了解，从而推动慢性淋巴白血病的治疗发展历程。
2.目前慢性淋巴白血病的疗法
　　　化学免疫疗法在当代治疗慢性淋巴白血病中的作用不那么重要。可能首选化学免疫疗法的情况包括：患者偏爱，新型药物的成本过高，合并使用新药的重大合并症或患者首次治疗后缓解时间长（> 3-5年）。几项试验比较了新型药物和化学免疫疗法可单独治疗慢性淋巴白血病。不幸的是，这些研究缺乏单独的新型药物作为比较剂，因此很难从这些研究中得出常规实践的。
　　　有效靶向疗法的出现极大地改变了慢性淋巴白血病患者的治疗选择范围。对疾病生物学的更好理解批准了几种用于慢性淋巴白血病治疗的靶向药物产生，包括依鲁替尼（BT抑制剂），維奈妥拉（一种BCL2拮抗剂）和奥滨尤妥珠单抗（一种抗CD20单克隆抗体）。特别是布鲁顿酪氨酸蛋白激酶-依鲁替尼的成功，诱导针对慢性淋巴白血病中B细胞受体途径的新乐观情绪[3]。布鲁顿酪氨酸蛋白激酶是PI3K信号通路的关键下游效应因子，后者对B细胞的维持至关重要[4-5]，并已涉及血液系统恶性肿瘤的发展。多项研究表明，PI3Kδ亚型的激活在血液系统恶性肿瘤中被上调。此外，PI3Kδ的抑制表明B细胞信号传导和增殖受损[9]。已经开发和测试了几种泛PI3K抑制剂，但发现它们具有较低的治疗效果和较高的毒性，因此需要评估PI3K异构体特异性抑制剂，包括艾代拉里斯（PI3Kδ抑制剂），已被批准用于B细胞恶性肿瘤，包括慢性淋巴白血病。我们在此探讨杜韦利西布，其靶向PI3Kδ和γ同工型，尽管它具有毒性，但是它在血液恶性肿瘤患者的临床试验中显示出免疫调节和抗增殖活性。
　　　杜韦利西布的一项早期临床试验招募了6例R / R 慢性淋巴白血病患者和6例对依鲁替尼产生耐药性的侵袭性NHL患者。接受依鲁替尼治疗的患者的Ki67增殖指数比没有接受依鲁替尼的患者的Ki67增殖指数高18.4％。通过两个杜韦利西布治疗周期缓解了这种增殖。但是，在未接受依鲁替尼治疗的组中，这种下降更为明显。

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另一项I期试验在54例R / R 慢性淋巴白血病患者中测试了单药依鲁替尼，其中大多数患者以前曾接受过3种或更多种全身疗法，几乎一半（n = 26）患有TP53突变或细胞遗传学缺失（例如17p-）和预后不良反应。在49位可评估的患者中，每天两次25 mg的杜韦利西布在降低磷酸化AKT水平，细胞增殖以及血清细胞因子和趋化因子水平方面有效。1名患者（2％）完全缓解，26名（53％）部分缓解，ORR为55％。在整个剂量范围内，不良事件（AE）主要为1级或2级。
3. 总结
　　　目前慢性淋巴白血病也有靶向药物疗法，但是靶向药物疗法效果更佳。同时，这些早期研究的令人鼓舞的结果诱发了一些后期试验，以进一步评估杜韦利西布对慢性淋巴白血病患者的疗效。例如，III期随机盲试验比较了R / R 慢性淋巴白血病患者的杜韦利西布和奥法木单抗。目前正在对先前接受过BTK抑制剂（NCT02292225）的慢性淋巴白血病患者进行杜韦利西布联合奥法木单抗的评估，并且在另一项正在进行的研究中，正在对杜韦利西布加上既定的FCR（氟达拉滨，环磷酰胺，利妥昔单抗）方案对更年轻，未经治疗的慢性淋巴白血病试验患者进行研究（NCT02158091）。

参考文献：
1. Parikh, S. A. et al. Outcomes of a large cohort of individuals with clinically
ascertained high-count monoclonal B-cell lymphocytosis. Haematologica 2008,103,
e237–e240.
2. Rawstron, A. C. et al. Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lympho
cytic leukemia. N. Engl. J. Med. 2008, 359, 575–583.
3.Woyach JA, Johnson AJ, Byrd JC. The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL. Blood. 2012; 120:1175–84.
4. Aiba Y, Kameyama M, Yamazaki T, et al. Regulation of B-cell development by BCAP and CD19 through their binding to phosphoinositide 3-kinase. Blood. 2008; 111:1497–503.
5. Deane JA, Fruman DA. Phosphoinositide 3-kinase: diverse roles in immune cell activation. Annu Rev Immunol. 2004; 22:563–98.