冉卫明 姚前竞 邓艳 唐雷
（川北医学院附属医院放射科；四川南充637000）
钆塞酸二钠(Gadoxetic Acid Disodium，Gd-EOB-DTPA)商品名：普美显，作为一种肝脏特异性磁共振成像（MRI）对比剂，其在水溶性顺磁性对比剂钆喷酸葡胺( Gadopentetate dimeglumine,Gd-DTPA)的化学结构基础上增加了亲脂性EOB基团。通过静脉给药，随血流进入肝脏后可被肝细胞特异性吸收，吸收率可达50%[1]，具有细胞内、外对比剂的双重特性，钆塞酸二钠增强磁共振成像（EOB-MRI）能够提供关于动脉期和静脉期的病变血供信息以及20分钟左右肝胆期(hepatobiliary Phase,HBP)肝细胞状态和功能的信息。正常人大约50%的钆塞酸二钠给药剂量通过肝细胞排泄到胆汁中[1]，因此胆道系统在HBP出现强化。药物安全性方面，Gd-EOB-DTPA耐受性良好，不良事件少。由于其细胞特异性及独特的代谢方式，因此其在肝脏局灶性、弥漫性疾病及胆道系统疾病中的应用有一定的优势。Gd-EOB-DTPA经过了十多年临床应用的经验积累，伴随着磁共振扫描硬件及序列的不断更新和改进，其运用越来越广泛。
1 EOB-MRI在肝脏占位性病变中的应用
1.1肝癌
肝癌是世界上第六大最常见的癌症，也是第三大最常见的癌症相关致死原因，肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)则是肝癌中最常见的原发性恶性肿瘤。目前HCC的诊断和治疗主要取决于影像学结果，且其标准主要依靠非特异性细胞外对比剂的影像学检查，然而目前已经有一些指南推荐EOB-MRI作为HCC无创诊断的主要成像方式，尤其是在有发展为HCC的高风险患者中。
1.1.1肝癌的检出及定性
HCC是一个多步骤过程发展起来的疾病，从一个非恶性的肝硬化结节（在肝硬化背景情况下）逐渐转变为典型的HCC。早期HCC（定义为早期分化良好的结节型HCC）比小的进展性HCC（癌细胞突破基底膜）生物学行为要好，治疗后复发的风险比后者低。
（1）与多排螺旋CT（MDCT）的比较。研究表明EOB-MRI对于小病灶的诊断性能优于MDCT。Ijin Joo等[2]运用2014版肝脏影像报告及数据系统（LI-RADS）的EOB-MRI与MDCT相比，由于增加了如病变内脂肪或出血、HBP低信号等影像特征，可使LR-3级诊断为LR-4级，特异性有提高。有学者建议将MDCT及MRI结合起来，以提高微小富血供肝癌（≤1cm）诊断准确性[3]。在一项肝癌术后随访的研究中，认为EOB-MRI对乏血供结节的诊断能力要优于MDCT，虽然不确定这些结节是否应与主要肿瘤一并切除，但它被认为是肿瘤复发的危险因素。
（2）与传统细胞外钆剂MRI（MRI with extracellular contrast agents，ECA-MRI）的比较。把HBP病灶低信号、过渡期廓清低信号、弥散受限等作为主要特征（改良LI-RADS）时，能改善HCC的诊断性能[4]。无论是大血管还是微血管侵犯（microvascular invasion，MVI），都是HCC手术切除或肝移植后的主要预后因素，除了肿瘤的大小、不规则的边缘、动脉期边缘强化、DWI以外，HBP的瘤周低信号同样可以预测MVI的存在[5]。运用EOB-MRI检查，可以提高巴塞罗那肝癌临床分期系统(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)所怀疑的早期HCC的诊断敏感性及准确性，但特异性不高，而且研究者建议无论有无可疑或非典型HCC时，均适用该项检查。但近年来，对于肝特异性对比剂的优势也有质疑，认为ECA-MRI显示出比EOB-MRI更高的灵敏度和准确性，后者真正的附加价值仍有待进一步研究。
（3）在扫描技术层面。众所周知，联合运用DWI能显著提高肝脏局灶性病变的检出及定性，而在给与钆塞酸二钠后，运用短时间反转恢复序列（STIR）的DWI与运用化学位移选择成像序列（CHESS）的DWI相比，能得到更高的信噪比及可视化程度，因此更易检出HCC及转移性肝癌。Jeon等[6]认为使用30°翻转角延迟10分钟HBP成像与10°翻转角延迟20分钟HBP成像或30°翻转角延迟20分钟HBP成像有相似的HCC诊断性能，且不受肝功能的影响，而另一项最新研究认为，在Child-Pugh分级中的A级、B级中使用10分钟延迟是可以的，但C级≥15分钟应更合理，这可能是肝细胞对比剂的摄取影响肿瘤-肝脏的信号强度对比。
（4）在转移性肝癌诊断中的应用。随着肿瘤外科及多种综合治疗手段的发展，有一部分病人即使肝脏有转移灶，在切除原发灶及肝转移灶后，仍然可以获得长期生存率。在结直肠癌肝转移的诊断中，EOB-MRI有比MDCT更高的灵敏度[7]，与ECA-MRI相比病灶检出率更高，减少了术后复发率及预防了不必要的肝切除术。我们建议将CT和MRI相结合起来，以期提高病灶检出率及诊断准确性。
1.1.2肝癌的术前评估及术后随访
术前测定肿瘤基因靶点，进行精确地组织病理分型关系患者预后，随着肿瘤外科及影像学的发展，尽管HCC患者预后有所改善，但术后肝内复发仍然是治疗HCC的主要挑战，有效的随访也显得尤为重要。在HCC患者中，与CK19（-）相比，CK19（+）预后较差，复发率较高，淋巴结转移率较高，而且CK19被认为是肝癌的独立预后因子，Choi, Seo-Youn等人[8]发现EOB-MRI的HBP图像上的肿瘤不规则边缘、动脉期边缘强化、肿瘤与肝脏的信号强度比值小于0.522、肿瘤与肝脏的ADC比值小于0.820是可以预测CK19（+）HCC的重要独立变量。联合运用EOB-MRI、DWI及PET/CT，可以敏感地检测化疗后大肠癌肝转移灶，但只有PET/CT的指标与肿瘤活性相关，DWI无显著相关性，同样Jhaveri, Kartik S等[9]发现与MDCT相比，EOB-MRI在对化疗后大肠癌肝转移瘤的检测灵敏度和诊断信心都显著提高，因而改变了几乎一半肝切除患者的手术方案。而在HCC射频消融术后肝内远处转移灶中，约1/3可以在术前EOB-MRI检查中发现前体结节，其中最常见的是HBP非富血供低信号结节。卫星病灶及HBP像上瘤周低信号则被认为是肝移植术后HCC肿瘤复发的独立危险因素。另外，最近在HCC的立体定向放射治疗（SBRT）中也有报道，利用EOB-MRI上肝实质信号强度变化评价SBRT治疗HCC的靶向准确性[10]。
1.2肝细胞腺瘤
肝细胞腺瘤（HCA），是一种少见的肝脏良性肿瘤，但病理亚型中的炎性腺瘤（I-HCA）有出血和恶性转化的趋势，而β-连环素活化腺瘤（B-HCA）被认为是HCA与HCC的交界性肿瘤，容易进展为HCC，对于这两种腺瘤临床一般建议手术切除。传统的ECA-MRI缺乏特异性，EOB-MRI中HBP低信号有助于HCA和FNH的鉴别，但对于HCA病理亚型的诊断仍较困难，如果当患者具有I-HCA的危险因素（肥胖、代谢综合征、酒精使用）时，仅依靠MRI特征来区分FNH和I-HCA须特别谨慎。有研究表明[11]，肝细胞转运蛋白（HT）OATPB1/B3在B-HCA和有恶变结节的腺瘤中的表达保持/增加，HCA-HCC显示MRP3表达过多，并提示HT在HCA亚型中的组织表达与EOB-MRI的肝胆期上观察到的信号强度相关。
1.3肝局灶性结节性增生
局灶性结节性增生(FNH)是第二常见的肝脏良性局灶性病变，没有恶变倾向，并发症少，其处理的共识为：一旦诊断明确应避免手术，随访是安全的；只有在肿瘤生长或诊断不明确的情况下才行手术切除。多项研究表明EOB-MRI对FNH的诊断有帮助，在肝胆期，FNH显示出特异性的等信号或高信号，并可能显示低信号的中央瘢痕，而病灶对比剂的摄取可能是由于有正常功能的肝细胞和局部胆汁排泄异常所致[12]。在ECA-MRI无法确定的病例中，应进一步行EOB-MRI或增强超声（CEUS）检查，可以避免不必要的活检或随访，但是如果在较大（＞3.5cm）的病变中，则优先使用EOB-MRI检查，而不用CEUS。如果将肝胆期序列的翻转角度（FA）从10°增加到25°可改善非肝硬化肝脏中FNH的定性。然而，对于不典型的FNH与富血供增生性肝占位的鉴别诊断依然是难点。
1.4肝血管瘤
肝血管瘤是一种较为常见的良性肿瘤。目前尚无证据说明肝血管瘤有恶变可能，它与恶性肿瘤的鉴别对于治疗方案的确定具有重要意义。部分血管瘤在EOB-MRI中可能没有延迟强化，而伴有坏死的转移性肿瘤、粘液性转移性肿瘤在T2WI上亦可以表现出明显高信号，这就给鉴别造成了困难，特别是直径<1cm的病灶。一些小血管瘤在动脉期表现出弥漫性增强，在门静脉期信号强度减退同样会给诊断带来困难。钆塞酸二钠增强后低b值DWI上的对比信噪比（CNR）具有较好的血管瘤和转移瘤鉴别能力，而高b值DWI检查在定性评价一些小病灶方面具有优势。Agarwal S等[13]的研究中，在EOB-MRI上，“延长廓清征”联合T2W信号强度，可提高血管瘤定性准确性，特异性增加到100%，敏感性为87%，曲线下面积为0.99。肝硬化性血管瘤则是一种非常罕见的特殊类型的血管瘤，它在影像学上可误诊为原发性或转移性恶性肿瘤，特别是多发性硬化性血管瘤更易误诊，在制定侵袭性治疗手段之前应考虑这种可能性[14]。血管瘤还应注意与血管肉瘤相鉴别，后者可表现出边界不清、不均匀的扩散受限、不均匀性的T2WI高信号以及不均匀性强化，这些有助于与之鉴别。
2 EOB-MRI在肝功能/肝纤维化评价方面的应用
MRI是一种目前检测肝硬度最准确的无创成像技术，常用于评估肝纤维化。磁共振弹性成像（MRE）技术不断更新成熟，可以有效评估肝纤维化，新的MRE序列包含自旋回波MRE和三维MRE，有助于降低二维梯度回波（GRE）MRE的技术局限性，但MRE也有自身限制，如需增加专用硬件设备、病人因素等。在非MRE序列中的肝纤维化评价中，也有较多研究。在EOB-MRI肝胆期，肝-肌肉比（LMR）和对比增强指数（CEI）是区分重度纤维化和轻度纤维化的指标，而ADC值对预测纤维化程度无效[15]。
在肝功能评价方面，T1弛豫时间定量与EOB-MRI可能是一个评估整体和叶、段肝功能有用的方法。而在接受肝切除术的HCC患者中，利用HBP图像中相对肝增强和残余肝细胞摄取指数（RHUI）测量肝细胞功能，结果显示比吲哚菁绿（ICG）清除试验更好地预测肝切除术后肝功能衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）。目前，在EOB-MRI方案中加入两点Dixon水-脂肪分离、T1W容积内插屏气检查（VIBE）序列的信号强度指数等，均可用于肝功能评价。
3 钆塞酸二钠MRI增强在胆道系统方面的应用
目前，基于重T2W序列的MRCP仍受呼吸有关的伪影和有限的信噪比影响，对于非扩张肝内胆管的显示更有限。钆塞酸二钠经胆汁途径清除约50%，导致胆汁T1缩短，用T1W梯度回波图像在排泄阶段获得的图像比常规T2W的MRCP具有更高的信噪比，较好地显示胆管解剖结构。EOB-MRI胆管造影（EOB-MRC）的临床适应症包括四个方面：
（1）评价活体供肝胆道解剖 术前准确描述胆道解剖结构是影响胆道吻合数目以及术后并发症的关键因素。联合运用MRCP及小视野高分辨EOB-MRC（sFOV HR-T1W-MRC）可提高整体诊断能力。而在无法屏息或有不确定胆道变异的患者中联合使用高分辨率导航三维T1加权肝胆磁共振胆管造影（NAV T1 MRC）、高分辨增强磁共振（BH T1 MRC）有助于正确的胆道评价[16]。
（2）胆漏的检测 T管胆道造影、腹腔穿刺等传统检查要么特异性不高，要么是侵袭性检查会给患者带来额外的风险，而MRCP在评估胆漏方面价值有限。EOB-MRC可以识别T1缩短的胆汁，与T2WI互补可提高胆道损伤诊断准确率[17]。不过，高质量图像可能需依赖于肝脏摄取和排泄对比剂的功能。
（3）胆肠吻合及原位肝移植术后胆道并发症的评估 在肝移植术后，如高度怀疑有胆道并发症，应常规行增强MRC检查，以提高检测胆漏或胆管狭窄的诊断准确率[18]。
（4）先天性胆管囊肿 先天性胆管囊肿与胆管癌的发生相关联，还会出现相应并发症。Lee, Nam Kyung等[19]认为增强MRC可提高先天性胆管囊肿的诊断准确性。
4 卫生经济学评价
卫生经济学评价对患者的诊断与治疗有导向作用，影响患者疾病进程及预后。有学者认为，对于绝大部分HCC相关患者，把EOB-MRI作为初始影像学检查手段，由于诊断准确性的提高，相应诊断程序及相关费用减少，因而有较高的性价比及成本-效益收益[20]。目前，钆塞酸二钠在国内应用并不普遍，地区之间及不同等级医院之间也有较大差别，原因可能有医药推广、区域经济差异等方面，这需要进一步研究。
5 展望
总之，EOB-MRI相比传统MRI是一个进步，提升了肝占位性病变的诊断性能，拓展了肝胆磁共振的更多应用，但也有不足和待提升的空间，如肿瘤影像数据与病理亚组分型间的相关性、早期微小HCC的诊断敏感性及特异性等。未来我们需要依靠优化的EOB-MRI序列，甚至在钆塞酸二钠对比剂的基础上研发相关临床实用有效的新型对比剂，来挖掘更多EOB-MRI的临床实用潜能。
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