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钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对房颤影响的研究进展

发表时间：2021/1/20 来源：《医师在线》2020年10月20期作者：钟济鸿1 林翠霞2 黄石安2

[导读] 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂对房颤影响的研究进展

钟济鸿1 林翠霞2 黄石安2
（1广东医科大学、心血管内科；2广东医科大学附属医院、心血管内科；广东湛江524000）
摘要：钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是一种新型的口服降糖药，具有非胰岛素依赖的独特降糖作用机制，通过抑制肾小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖。在最近的临床试验中，SGLT2i具有降血糖以外的心血管保护作用，其机制可能包括利尿降压、减轻体重、改善心肌代谢、调节心肌细胞离子状态、降低交感神经兴奋性以及改善心肌重构等，具有一定的抗心律失常作用。本文主要概括了SGLT2i对房颤发生率及预后的影响，并总结了相关的可能机制。
关键词：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂；2型糖尿病；心房颤动
Abstract:Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor (SGLT2i) is a new type of oral hypoglycemic agent,which is able to excert the glucose-lowering effect without insulin dependence. It can reduce blood sugar via inhibiting the reabsorption of glucose by the renal tubules which is capable to increase urinary glucose excretion. Recent clinical trials show that besides lowering blood sugar, SGLT2i plays a significant role in cardiovascular protection, which is believed to reduce blood pressure by diuresis ,lose weight, improve myocardial metabolism, regulate myocardial cell ion status,lower sympathetic nerve excitability and improve myocardial remodeling. And it has a certain anti-arrhythmic effect. This review mainly summarizes the impact and the possible mechanisms of SGLT2i on the incidence and prognosis of atrial fibrillation.
[Key word] SGLT2 inhibitor;Type 2 diabetes;Atrial fibrillation;
　　　糖尿病（DM）是一种复杂的慢性疾病，在全球范围内其患病率持续上升，容易导致心脏自主性，电性和结构性重构，以及胰岛素抵抗和血糖波动，从而出现心律不齐，其中以房颤最常见[1]。糖尿病人群一旦出现心律不齐，其预后就会恶化[2]。SGLT2i是一类新型的口服降血糖药，在最近的大型随机大型试验中，无论是否患有糖尿病，SGLT2i都可以显著改善患者的心血管预后[3]。SGLT2i保护心血管的机制与心律失常发生发展的机制部分重叠。因此SGLT2i可能具有抗心律失常的潜力，本文主要就SGLT2i对房颤影响以及可能的机制进行综述。
1、SGLT2i对房颤发生率的影响
　　　越来越多的证据表明，DM是房颤的独立危险因素。有研究称，与没有糖尿病相比，糖尿病患者即使在进行适当的统计调整后，发生房颤的风险也显著升高[4]；DARELARE-TIMI 58研究的一项事后分析中表明，达格列净使房颤/房扑（AF/AFL）风险降低19%(264vs325；HR=0.81，95%CI 0.68-0.95，P=0.009)。本分析的结果为SGLT2i对AF/AFL的发生率产生了有利的影响提供了首个临床试验证据[5]。另外Wen Jie Li[6]等人汇总了16项评估AF/AFL发生率的研究（SGLT2i，20,914例患者；安慰剂，17,421例患者）表明，与安慰剂相比，SGLT2i显着降低了报告的AF/AFL事件的发生率（RR：0.76；95％CI 0.65-0.90;p=0.001;高SOE）。没有背景降血糖治疗的汇总试验也显示出显着差异（RR：0.76；95％CI 0.65-0.90；p=0.001）。
　　然而，在一些报告中，SGLT2i对AF的发病率没有显著影响，一项荟萃分析包括35项随机对照试验，共有34，987名2型糖尿病患者，发现SGLT2i和安慰剂之间房颤的发生率没有显著差异[7]。尽管前瞻性心血管预后试验表明SGLT2i显著降低了主要心血管不良事件和心力衰竭住院的风险，但恩格列净和卡格列净对糖尿病患者房颤的发生率没有影响[1, 8]。综上所述，SGLT2i目前尚无直接的证据证明SGLT2i可以减少AF/AFL房颤的发生，需要更多临床试验来验证。
2、SGLT2i对房颤预后的影响
　　有研究表明，与窦性心律的2型糖尿病受试者相比，那些伴有房颤的糖尿病受试者的总死亡率增加了61%，心血管死亡增加了77%，心力衰竭增加了68%[9]。EMPA-REG OUTCOME试验[10]评估了恩格列净对基线时有或没有房颤的患者的心血管和肾脏益处，这项研究对基线时存在房颤（n=389）或不存在房颤（n=6631）的患者进行了分析，房颤患者的结局事件比无房颤的患者更为频繁。恩格列净与安慰剂相比在房颤[危险比（HR）0.58，95％CI 0.36-0.92]和无房颤（HR 0.67，95％CI 0.55-0.82，P相互作用=0.56）的患者中持续降低CV死亡或HF住院，房颤患者预防事件的绝对数量高于无房颤患者，表明房颤患者使用依帕列净的心血管和肾脏绝对益处更大；
　　　心房颤动最常见的风险就是血栓栓塞，而房颤合并糖尿病患者使血栓栓塞风险的增加79%，特别是中风[11]。SGLT2i的早期研究表明，此类药物可能会增加中风的发生率。例如，在2型糖尿病的恩格列净对心血管结局和死亡率（EMPA-REG）研究中，致命或非致命性中风的总发生率增加18％（CI 0.89-1.5），而单纯非致命性卒中发生率增加24％（CI 0.92–1.67）[12]。但是，在对EMPA-REG中的脑血管事件进行改良意向性治疗分析及敏感性分析之后，恩格列净对比安慰剂的卒中危险比（HR）为1.08（CI 0.81-1.45；P=0.60），表明与安慰剂相比，恩格列净并没有增加致死和非致死性中风发作风险[13]。
　　　在达格列净对2型糖尿病患者的心血管结局（DECLARE-TIMI 58）研究中，达格列净可以降低糖尿病患者的房颤发生率，但达格列净治疗组和安慰剂组的缺血性卒中发生率相似（HR 1.01 CI 0.84–1.21）。同样，在有心肌梗塞病史的患者中，与安慰剂（HR 0.93 CI 0.66-1.30）相比，达格列净与缺血性卒中的发生率无差异[5, 14]。然而，在一项SGLT2i新使用者心血管结果的比较有效性研究中表明，使用SGLT2i的受试者中风风险显著降低（HR 0.83 CI 0.71-0.97，p=0.02)[15]。总之，很难判断SGLT2i对中风的真正益处, 它们可能会降低高危人群的中风发生率，但是，对照试验的数量太少，无法得出确切的结论，仍需要更多大型的临床试验证实。
3、SGLT2i抗心律失常的潜在机制
3.1 减轻体重及心外膜脂肪含量
　　SGLT2i可以降低患者的体重，主要是通过减少腹内及外周脂肪含量来减低体重的，另外也可以减少心外膜脂肪含量。在Takao Sato等人[16]的研究中表明，达格列净组服药6个月后体重下降(-3.0±3.9kg)明显大于对照组(0.3±3.0kg p=0.01)，心外膜脂肪体积的减少明显大于对照组(-15.2±12.8cm3比3.0±11.9cm3，P=0.01)。越来越多的证据表明，肥胖是房颤发生独立因素，其机制可能是氧化应激和炎症介导的[17]。心外膜脂肪组织（EAT）也同样参与了心律失常的发生，特别是AF的发生发展。EAT直接渗透到下面的心房心肌中可能会导致传导异质性[18]。另外，心外膜脂肪分泌的诸如C反应蛋白和TNF-α的炎症标志物可能会促进AF的发生[19]。SGLT2抑制剂对体重及心外膜脂肪组织的影响可能是SGLT2i抗心律失常的机制之一。
3.2改善心脏能量代谢
　　　在正常心脏中，脂肪酸（约60–70％）和葡萄糖（约30％）是主要的能量底物，但心脏也可以吸收并氧化酮体（β-羟基丁酸和乙酰乙酸）来提供能量[20]。酮体中的β-羟基丁酸比脂肪酸或葡萄糖代谢产生更多的能量，心脏能量代谢向酮体代谢的转变已被证明是产生ATP的有效替代途径[21]。许多研究报告称，尽管使用SGLT2抑制剂治疗的T2DM患者中酮水平升高，但是其机制目前尚不清楚。有人提出SGLT２抑制剂是通过肾脏产生持续的葡萄糖损失，模拟饥饿状态，最终增加糖尿病患者的脂肪酸和酮体水平[22]。酮体比葡萄糖产生能量的效率更高，同时比脂肪酸的氧耗率低，使得酮体成为病理状态下心脏代谢的首选底物[23]。有研究表明，在房颤期间，心房肌的耗氧量和供应心房的冠脉血流量增加了３倍[24]。房颤期间较高的心房氧耗和能量需求，使心肌细胞能量代谢发生改变。在持续性房颤患者中酮体代谢增加，3-氧合酸转移酶（酮体利用的关键酶之一）在心房肌中的表达是增加的[25]，因此酮体的利用是房颤代偿性能量保护机制[21]。另外，有报道称β-羟基丁酸是G蛋白偶联受体41（GPR41）的配体，该受体也被称为游离脂肪酸受体3（FFAR3）。GPR41在交感神经节内高表达，其被β-羟基丁酸抑制可抑制交感神经系统活动和心率[26]。这表明酮体直接调节交感神经的活动，从而控制用于维持代谢稳态的能量消耗。此外，交感神经系统在心律失常发展中所起的关键作用，表明SGLT2i诱导的β-羟基丁酸增加可能通过调节交感神经活动来改善心律失常状态。SGLT2i的轻度升高血酮体的作用，可以使心脏代谢向具有更高效产能效应的酮体代谢转变，从而改善病理状态下的心脏代谢。
3.3降低交感神经兴奋性
　　　许多临床和动物研究均表明SGLT2i在不改变心率的情况下可降低血压。在三项安慰剂对照、双盲研究鲁格列净的亚分析中，鲁格列净治疗使患者的心率较基线显着降低[27]。在EMBODY试验中，恩格列净组中反映交感神经和副交感神经活动的参数显着改善，而对照组则没有[28]。这提示SGLT2i可能有抑制交感神经活性的潜力，而交感神经系统的激活与心律失常的发生和发展密切相关。因此，SGLT2i对交感神经活动的抑制作用可能是抗心律失常的潜在机制。
3.4抑制心肌细胞的钠氢转运体
　　SGLT2i通过抑制心肌钠离子/氢离子转运体（NHE）从而增加线粒体内钙离子浓度：这是关于SGLT2i改善心血管事件的另一假说。大多数研究表明SGLT2在啮齿动物中或在人的心脏中均不表达，所以无论受试者是否健康或患有病理性疾病[29, 30]，都认为SGLT2i不直接作用于心肌细胞。然而，最近发现，恩格列净可通过降低NHE活性直接改变兔和大鼠离体心室肌细胞中Na+和Ca2+浓度以及线粒体Ca2+浓度[31]，该作用独立于SGLT2抑制。病理状态下心肌细胞的NHE表达增加，导致细胞内Na+负荷，由于线粒体Ca2+通过线粒体Na+/Ca2+交换子从线粒体输出到细胞质中，细胞质中的高Na状态增强了线粒体Ca2+的排出，从而导致线粒体Ca2+浓度下降。线粒体的Ca2+浓度不仅对于ATP的生产很重要，而且对于保持细胞的离子稳态也很重要[32]。心肌细胞的离子改变是心律失常发生的基础，心肌细胞内高钠离子水平，可增加恶性心律失常风险。因此，SGLT2i可通过抑制心肌细胞的钠氢转运体来发挥抗心律失常作用。
3.5 改善心脏重构及纤维化
　　心房重构及纤维化是导致房颤发生的重要组成部分。在糖尿病动物模型中的大量研究表明，SGLT2i可改善心脏重构及纤维化。Shao Q等人[33]发现，通过改善线粒体功能，SGLT2i的血糖控制可显著减轻心房重构和心脏纤维化。Habibi J等人[34]还发现恩格列净可以改善促纤维化信号和相关的间质纤维化。值得注意的是，改善AF/AFL引起的心脏纤维化的药理作用似乎与HF不同，在Wen?jie Li等人的荟萃分析中，未观察到AF/AFL和HF之间的临床相关性。该发现暗示，SGLT2i的AF/AFL降低作用可能部分独立于HF的改善。同样，DECLARE-TIMI 58试验的分析表明，达格列净可降低2型糖尿病患者的AF/AFL风险，而与HF史无关[5]。为了证实这一发现，需要进行更多大规模调查。
总结
　　SGLT2i作为新型的降血糖药物，不仅在控制血糖方面的重要性逐渐增加，而且其对心血管系统的保护作用逐渐受到重视。美国糖尿病协会/欧洲糖尿病研究协会（EASD）建议使用，SGLT2i作为T2DM的治疗支柱[35]。由于SGLT2i对心血管预后的巨大益处，理论上，SGLT2i也具有治疗心律失常的潜力，由于，SGLT2i对房颤影响的研究较少，是否可以减少房颤风险目前尚无确切的答案，其对房颤影响的机制还在探讨阶段，可能是通过上述机制来发挥作用的，也可能由其他未知的机制所致。全球许多关于SGLT2i对心律失常影响的试验正在运行，SGLT2i预防心律失常的潜力值得期待。

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作者简介：第一作者：钟济鸿（1995.01-），男，广东信宜，在读研究生，从事心血管内科
第二作者：林翠霞(1983.11-),女，广东湛江，主管护师，从事心血管疾病护理
通讯作者：黄石安（1969.10-），男，广东河源，研究生导师，主任医师，从事电生理方向