张国威1 林翠霞2 黄石安2
（1广东医科大学、心血管内科；2广东医科大学附属医院、心血管内科；广东湛江524000）
摘要：心房颤动是目前最常见的房性快速性心律失常之一，随着年龄增长及高发的冠心病，心房颤动是发病率、卒中率及病死率都很高的疾病之一[1-2]。目前除了房颤复律、维持心室率等治疗外，上游治疗目前成为房颤治疗热点，目前包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、他汀类和多聚不饱和脂肪酸及血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂等药物对心房颤动的一、二级预防作用。
关键词：心房颤动 上游治疗 新进展 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂
Abstract：Atrial fibrillation is currently one of the most common atrial tachyarrhythmias . With the aging and the increasing incidence of coronary heart disease, atrial fibrillation is one of the diseases with high morbidity, stroke and mortality. At present, in addition to the treatment of atrial fibrillation cardioversion and maintenance of ventricular rate, the upstream treatment of atrial fibrillation has become a hot spot for treatment. Currently, it includes angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor antagonists, aldosterone antagonists, statins and poly The antiarrhythmic effects of unsaturated fatty acids and angiotensin receptor enkephalinase inhibitors, which are non-antiarrhythmic drugs, can play a certain role in the primary and secondary prevention of atrial fibrillation.
[Key word] Atrial fibrillation; Upstream treatment; new progress; Angiotensin receptor enkephalinase inhibitor
房颤上游治疗
房颤的上游治疗包括一级预防和二级预防：一级预防即预防与高血压、糖尿病、慢性心功能不全等相关的心肌重构，预防新发房颤。二级预防即既往发生心房颤动的前提下减少房颤发生次数、房颤复律后的发作及进一步发展为持续性房颤[3]。
一、肾素-血管紧张素-醛固酮系统在上游治疗的作用
目前ARB或ACEI是控制RAAS系统导致高血压及心力衰竭的有效药物，高血压伴有左心室肥厚者其血管紧张素Ⅱ水平常常增高，ACEI/ ARB药物能延缓左心房扩大并起到逆转重构作用。既往基础研究已证实了ACEI/ARB具有抗心肌氧化、抗心肌纤维化等相关作用，同时也有部分临床研究可以证实上述药物可以减少某些类型房颤复发[4]。目前ARB/ACEI药物抗心律失常作用分析如下：
1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂抗心律失常作用的关键机制与对抗血管紧张素II的致心律失常效应有关。在动物房颤模型和绝大多数房颤患者中，心房肌内ACE水平身高和血管紧张素II 型受体上调。通过从7577名受试者进行的18项病例对照研究的荟萃分析表明，病因为ACE基因突变导致ACE高水平与中度或低ACE水平相关的基因型相比，高血压病患者发生房颤的风险为1.36倍[5-6]。
因此，ACEI和ARB药物治疗可以通过减少充血性心力衰竭发生事件或房颤导致快速心房起搏模型中的心肌间质纤维化和防止心房有效不应期缩短来抵消血管紧张素II的致心律失常作用。[7-8]部分基础研究如ARB类药物通过抗血管紧张素II受体水平，进一步减少大鼠心房局部去甲肾上腺素溢出，从而减轻局部因交感神经刺激导致心房电传导不均一性增加，这种不均一性与难治性弥散性增加与房颤易感性增加有关。
2.上游疗法主要针对的是房颤的潜在条件和底物的形成可能比特定的抗心律失常药物提供更大的益处。目前房颤和心力衰竭互为表里，相互促进，现认为诱发房颤的机制主要包括牵张诱导的减慢和传导的不均匀性。心房牵张时局部血管紧张素II合成增加，血管紧张素II和儿茶酚胺的系统水平升高可促进电生理变化、心房纤维化和心房扩大。[9]目前认为心房纤维化在促进心力衰竭相关房颤中起着重要作用。
3.心房扩大已被证明会增加心脏中血管紧张素Ⅱ的水平。血管紧张素II反过来导致钙超载和心房纤维化，这是电生理改变的两个必要条件（难治性缩短和传导减慢），有利于房颤的发生和维持。一些实验研究表明，ACEI或ARB都能阻止心脏电生理改变和在房颤中左心房缩小等结构改变。似乎也支持ACEI和ARB在初级房颤预防中的作用，至少在心力衰竭患者中是这样[10]。综上：对于合并高血压、糖尿病、冠心病等相关疾病时，ACEI/ARB药物抗血管紧张素II病理作用，延缓心房及心室结构，改善心脏泵功能，稳定心脏电生理活动。
二、他汀类药物在上游治疗的作用.
他汀类（阿托伐他汀钙）不仅降低血脂、稳定斑块，而且改善冠状动脉血管内皮功能。
1.目前心房颤动的发生机制仍不明确，但与年龄及心脏疾病有着不可分割的联系，尤其目前高发的冠心病发生率。因此，从冠状动脉中低密度脂蛋白等堆积至粥样斑块形成并进展、再到斑块不稳定继发局部血栓形成乃至发生梗阻，上述病理过程与急性冠脉综合症发生不可分割，相继诱发或促进房颤发生，故从冠心病一、二级预防角度而言，阿托伐他汀钙等药物预防房颤作用机制与其降低低密度脂蛋白、稳定冠状动脉斑块功能。其次，纵多基础研究从他汀类药物可以增加eNOS的ｍＲＮＡ表达和／或增强eNOS活性，从而增加冠状动脉内皮细胞中ＮＯ含量以达到舒张血管、改善内皮功能的作用［１１］， 改善冠状动脉血流动力维持正常血流，进一步减少急性心血管梗阻事件，降低心力衰竭发生，引起心电不稳定及左心房结构重塑，进而降低心房颤动的发生。
2、抗氧化及抗炎作用及改善心肌重塑
目前临床上血脂谱中的主要关注的重点为低密度脂蛋白及其衍生物，其中包括血管细胞黏附分子１和单核细胞趋化蛋白1，上述分子都具有促进白细胞聚集的作用，阿托伐他汀钙药物均可以降低上述分子表达，并抑制ＮＦkＢ的位点［12］，降低氧化型低密度脂蛋白的激活，从而减少斑块形成及心电生理异常影响。同时，它可以抑制炎症细胞聚集、黏附而发挥抗炎作用，维持正常的血流动力，正常心电活动，以达到预防房颤发生的作用。阿托伐他汀钙药物长期使用联合常规治疗（β受体阻滞剂和/或ACEI或ARB类）可以改善基础心脏疾病（高血压性心脏病、冠心病等）心室重构和心脏泵功能。综上：他汀类药物主要是通过冠心病一、二级预防，稳定冠状动脉斑块、抗炎及抗氧化等相关作用稳定心脏心电活动，一定程度上减少房性快速型心律失常。
三、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂药物在上游治疗的作用
在上游治疗方案中，诺欣妥（沙库巴曲/缬沙坦钠）进入了一个新的角色，其中诺欣妥是由沙库巴曲和缬沙坦两种成分以1:1比例结合而成。一方面沙库巴曲通过LBQ657抑制脑啡肽酶来增强利钠肽、舒张血管保护心脏系统的有益作用。另一方面，缬沙坦通过选择性阻断AT1受体抑制血管紧张素II作用，同时还可抑制依赖血管紧张素II醛固酮释放，起到舒张血管、改善水钠潴留和减轻心脏负荷等作用。它是一种放大和增强心脏激素作用的药物，即心钠素和B型钠尿肽，后者由心室肌细胞合成，以响应壁拉伸的增加。即诱导的心钠素和脑钠肽半衰期的增加使这些心脏保护激素能够更强烈地调节心房和心室的功能。这种情况发生在心房水平，通过保存贮存功能，即在心室收缩期间，腔静脉血和肺静脉血分别吸入右心房和左心房。
目前诺欣妥药物并没有直接用来治疗阵发性心房颤动，大部分对于诺欣妥研究停留在与ARB/ACEI相比较来治射血分数下降心力衰竭。现有一项血管紧张素受体抑制对射血分数降低心力衰竭P波离散度的影响的实验中，P波持续时间和P波离散度的增加反映了房室传导时间的延长和窦性冲动的非均匀传播以及反应了心房传导的延长，并与房颤相关。而诺欣妥药物与ARB/ACEI相比可以明显降低P波持续时间及P波离散度，从而减少房颤的诱发［13］。目前，已经有部分基础实验验证诺欣妥药物能对抗房颤引起心房结构重构等，如在天津心脏病研究所心内科曾完善相关基础研究，通过建立了小鼠主动脉后缩窄模型，与ARB类药物相比较，证实诺欣妥药物可显著降低小鼠LA纤维化，可能被评估为心房重构和房颤的直接治疗方法［14］。同时，在哈尔滨医科大学第一附属医院心内科实验室中，通过设计兔心房颤动模型心房电和结构重构实验，与ARB类药物相比较，诺欣妥组不仅能明显降低心房和右心室体积，心肌纤维化，房颤诱导率以及延长心房有效不应期［15］。综上：诺欣妥药物目前在抗心律失常作用缺乏大型的临床研究，从目前众多基础实验看出，该药物在对于早期房颤心电活动转复及维持窦性心律有一定作用；对于远期而言，其能改善左心房结构重塑，降低房颤的复发。
四、展望
现在。越来越多的学者关注房颤的上游治疗，同时也取得了许多的新进展，目前从现有的资料看有 ACEI/ARB、螺内酯类药物、阿托伐他汀钙类药物、PuFA、沙库巴曲缬沙坦钠在上游治疗的研究较多，效果还有待进一步临床验证。但总的来说，房颤的上游治疗仍处于临床试验阶段，自从血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂问世以来，慢性心力衰竭患者并发房颤发生率较前下降。现需要更多大型临床研究进一步证明房颤上游治疗的成果及明确治疗机制，进而推动心房颤动更进一步研究。
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作者简介：
第一作者：张国威（1992.10-），男，广东河源，在读研究生，从事心血管内科
第二作者：林翠霞(1983.11-),女，广东湛江，主管护师，从事心血管疾病护理
通讯作者：黄石安（1969.10-），男，广东河源，研究生导师，主任医师，从事电生理方向