杜丽莎 李珍 马倩倩 刘武丽 秦晔
西安交通大学第二附属医院，陕西省 西安市710004
【摘要】自噬（autophagy）是真核生物中细胞分解、再回收利用的过程，它可在自噬泡的帮助下，将细胞内无用的蛋白质、细胞予以排除，并对其重新利用，能保持生物机体内生命、物质的平衡代谢。其中，雷帕霉素信号通路在哺乳动物的合成与代谢较为活跃，故该细胞在肿瘤细胞中，拥有促进、抑制两方面的作用。在巨自噬的影响下，可将坏死、有炎症的细胞进行降解，它破坏了肿瘤细胞的稳定性，达到预防疾病的目的。因此，利用肿瘤细胞的循环机制，抑制细胞活性或诱导自噬过程，是调节代谢通路、给予靶向药物的关键。本文围绕细胞自噬在肿瘤治疗中的机理进行了综述。
【关键词】细胞自噬；肿瘤；靶向自噬
《2015年中国恶性肿瘤流行情况》中显示，新发恶性肿瘤数量超过393.1万例，病死例数超过281.44万例，乳腺癌、肺癌中标率较高。恶性肿瘤的发展较为迅速，可快速渗透、破坏器官功能；一旦肿瘤细胞发生转移，会造成不可逆的影响。研究显示，细胞自噬与癌细胞发生有一定关系，其原因是细胞自噬可清理部分无用或受损的蛋白质和细胞器，在自噬溶酶体的支持下实现细胞更新。同时，它利用细胞保护机制调节人体的机体平衡；若该细胞被肿瘤细胞捕获后，可为肿瘤细胞提供生长、发育的空间。故需分析自噬诱导的作用，包括于环境、癌细胞位置等，再结合靶向自噬的方式建立通路，达到治疗效果，而这一方案也是肿瘤治疗的新方案。
1. 细胞自噬与肿瘤的影响关系
1.1 细胞自噬与肿瘤
细胞自噬是一种自循环机制的过程，临床中可分为巨自噬、微自噬以及分子伴侣介导自噬三类。在治疗肿瘤疾病时，促进肿瘤细胞发生死亡是主要的治疗手段，但也会发生自噬细胞被肿瘤细胞（具有耐药性）捕获而导致的细胞增殖现象，故细胞自噬在治疗肿瘤疾病具有“双刃剑”的效果。Rosenfeldt V、Benfeldt E将体内有致癌细胞小鼠的P53基因敲碎后，发现自噬效果明显减弱，进而促进了肿瘤的生长[1]。但是，当细胞发育成型后，该细胞可清除细胞内蛋白质，清除机体内的受损细胞，从而维持线粒体的功能性。
1.2 自噬的抑制作用
Beclinl的基因遗传学中发现了自噬的抑制效果，且后期Jackson S、Liang XH也明确提出该细胞可抑制肿瘤细胞的发育，其中该细胞在乳腺的表达效果较差，故可控制乳腺癌的发展。另外，若在分子实验中直接清除与自噬关联的基因，可导致肿瘤细胞发生损伤，故该细胞对维持基因的稳定性有着直接的作用。其中，自噬细胞的降解反应中，会产生脱氧核苷酸、氨基酸等物质，营养物质都可在物质的循环中共同作用，从而维持细胞代谢水平。若小鼠的自噬功能缺失时，机体内会有大量老化、损伤的蛋白质及细胞器结构，而这些组织是造成细胞稳定结构缺失的重要原因。在Won等人研究中，也说明肺腺癌疾病中，若细胞自噬效果减弱，就会影响肿瘤细胞的生长。
1.3 自噬的促进作用
自噬可维持机体代谢循环的完整性，且可直接参与细胞的生长过程，也可在饥饿状态下为组织提供所需求的能量。因此，该细胞可避免肿瘤患者化疗期间的肿瘤细胞与药物的毒性反应，故此时癌细胞可在自噬细胞的支持下进行增值，能够降低实体瘤的出现概率。大部分学者认为自噬细胞可缓解细胞的代谢压力。
在Karantza的研究中提出，当自噬细胞功能缺失时，会加剧腺泡的生长，故自噬细胞癌细胞的表达水平较高，具有促进作用。但是，采用自噬抑制剂干预治疗时，溶酶体讲解时会出现细胞的功能缺失情况，影响了循环开展，故此时胰腺、乳腺部分的癌细胞基因生存环境明显较差，进而达到抑制癌细胞生长的作用。
2. 细胞自噬在肿瘤治疗的靶向作用
诸多研究表示自噬细胞可直接干预肿瘤手术治疗及靶向治疗的效率，其原因是该细胞可促进自噬现象的发生，但不同部位肿瘤的也存在一定差异，故治疗期间需注意Autophagy现象与细胞毒性作用与细胞保护作用之间的关系。首先，在手术治疗期间（包括化疗和放疗），细胞可提升整体治疗效果及其有效性。其次，临床研究中显示，若P53基因缺失时，会导致自噬细胞直接死亡，即发生autophagy-dependent cell death现象。在化疗期间，细胞自噬现象也会自主产生能量，包括于ATP及HMGB1物质，都可作用与免疫细胞，在一定作用下致使细胞发生特异性反应，进而促使肿瘤物质死亡的情况[2]。
但是，为了提升抑制肿瘤的抑制效果，故需要控制自噬细胞对肿瘤启动因子的促进效果。通过这一应用思路，可为肿瘤的治疗提供有效地治疗支持。其中，应重点干预自噬细胞的循环机制，探讨溶酶体对的降解、传导作用，凸显出吞噬过程的重要步骤，有利于分析出药物的靶向作用，再根据靶向作用治疗肿瘤细胞。药理学中提出，提升药理的敏感性，可促进小分子对癌细胞的抑制，故可将溶酶体抑制剂与抗癌药物共同作用。氯喹、羟氯喹都可将疟细胞核震碎，促使细胞中的疟色素予以沉着，进而干扰癌细胞的繁殖作用。在此过程中，此类药物可直接与细胞核内的蛋白进行结合，调控细胞本身的酸碱度，可控制自噬细胞的降解效率。通过诱发自噬细胞发生沉积，可在代谢循环的作用中插入到DNA之中，能促使药物与DNA形成复合产物，也能达到抑制癌细胞组织自然生长的目的。在靶向治疗的影响下，抑制剂具有较好的抗肿瘤功能，具体表现为ATG4B、ATG8等物质，都可直接造成细胞的裂解现象，进而导致细胞再现脂质化的情况。N Fujita的研究中说明该物质与LC3有直接关系，并且可只是癌细胞死亡情况。因此，采用ATG4B物质抑制癌细胞的RNA、细胞质的活性，已成为目前肿瘤治疗的重要方向[3]。Vamos M、Chun MG的表示SBI-0206965可提升自噬细胞的活性，全面抑制肿瘤细胞中蛋白酶的生长及发育，并且在小鼠实验（肺癌）中发现可直接导致饥渴状态的癌细胞发生死亡现象。此外，ABT 737抑制剂可作用与大部分男性癌症，包括于前列腺、肝脏以及肺癌，都可改变癌细胞的保护功能，并逐步提升抑制剂的应用价值。最后，利用化学放射的方式增加整体抗癌药物的治疗效果，促进自噬细胞的酶活性，可能也具有增加肿瘤的治愈价值。因此，需要对药物的实际疗效、不良反应、毒性机制进行统计，再投入到临床研究当中。
3. 总结
总而言之，利用细胞自噬的靶向作用，控制癌细胞的繁衍、生存，已经成为癌症治疗的主要方案，故临床治疗中需要分析细胞的敏感作用，根据不同药理效果、药物作用关系进行统计，能够诱导自噬细胞作用于癌细胞中。另外，Ho YS Wang的研究中也显示合理运用抗癌药物，可破坏胶质母细胞瘤的细胞核，进而达到诱导的重要目的，但是，现阶段还不能完全解释自噬诱导作用究竟对癌细胞是促进，抑或是抑制的作用，故需要针对患者的癌症种类确定实验、治疗方案，从而提升自噬细胞的应用效果。
参考文献
[1]杜云广, 王书华. 细胞自噬及其与肿瘤发生关系的研究进展[J]. 河北北方学院学报(自然科学版), 2018, v.34;No.142(02):54-60.
[2]张浩然, 乔旭旭, 毕明宏. 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白介导细胞自噬在肿瘤中的研究进展[J]. 中国医药导报, 2018, 15(25):38-41.
[3]柳丹, 武福云, 李珊,等. 多药耐药基因MDR1和细胞自噬在肿瘤多重耐药机制中的研究进展[J]. 中国现代医学杂志, 2018, 028(024):38-42.