郭媛媛 冷雪芹
内蒙古医科大学附属医院 内蒙古呼和浩特市 010030
摘要：非酒精性脂肪肝病(Nonalcoholic fatty liver disease、NAFLD）是指除外过量饮酒和其他明确肝损害因素导致的肝内脂肪过度沉积，该病患者往往合并肥胖、代谢综合征、2型糖尿病、心脑血管疾病等全身代谢异常疾病。 目前，NAFLD成为影响全球约25%人口的最常见慢性肝病。代谢综合征（Metabolic syndrome、MS）是指包括向心性肥胖、高密度脂蛋白胆固醇降低及甘油三酯水平升高、高血压和高血糖在内的代谢异常疾病。随着不良生活方式的增加及饮食习惯的改变，代谢综合征已经成为21世纪的常见病，非酒精性脂肪肝是代谢综合征的肝脏表现，虽然大多数NAFLD患者不会出现因肝病引发的相关并发症，据估计5-10%NAFLD患者如不加控制，将逐渐发展为肝硬化、终末期肝病或肝细胞肝癌，死亡风险增加。笔者将对二者联系、肝病与饮食、微量元素的关系作相关阐述。
关键词：非酒精性脂肪肝病;代谢综合征;维生;D;锌;饮食结构
背景：非酒精性脂肪肝病（non alcoholic fatty liver disease，NAFLD）最早在1980年由Ludwig 等提出[1]，特指不包含过量饮酒的肝脏脂肪过量沉积。目前广泛采用的NAFLD诊断标准属于典型的“排他性”诊断标准，要点包括：影像学或组织病理学的肝脏脂肪样变、排除过量饮酒以及除外其他病因引起的肝脏脂肪沉积和其他慢性肝病[2]。NAFLD 显著增加人群全因死亡率，其首要死因为心血管疾病相关性死亡，NAFLD 患者中每1 000人年可发生4.79例心血管死亡和 0.77例肝脏疾病相关死亡[3]NAFLD与肥胖、代谢综合征相关疾病，例如糖尿病、心血管疾病等多种代谢异常疾病密切相关，临床上，代谢综合征以及糖尿病均是 NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎的重要危险因素[2], 一旦 NAFLD 进展至非酒精性脂肪性肝炎阶段，其肝病相关死亡率可达每1 000人年约11.77例[3],较单纯性脂肪肝患者增加数十倍。
1.非酒精性脂肪肝病与代谢综合征
1.1非酒精性脂肪肝病与肥胖
BMI是最常用衡量肥胖的指标，除BMI外，有多种指标来评价肥胖，比如腰围、腰臀比、腰围身高比等。WHO推荐针对欧美和亚洲人群的肥胖切点分别为：BMI＞ 30 kg/m2和BMI＞25 kg/m2。[4]但该标准制定时未将中国人群的数据纳入分析，因此2002年国际生命科学学会中国办事处中国肥胖问题工作组(Working Group on Obesity in China, WGOC)根据1990年以来我国13项大规模前瞻性研究，确定我国成年人BMI＞28 kg/m2为肥胖，这一标准也是近年来我国成年人肥胖研究中最为常用的诊断标准,[5-6]有报道指出，57.5%-74.0%的肥胖人群合并非酒精性脂肪肝病，19%合并非酒精性脂肪性肝炎（no-alcoholic Steatohepatitis,NASH），重度肥胖者NAFLD患病率高达90%，[7]尽管非酒精性脂肪肝病常与肥胖相关，但非肥胖型NAFLD（BMI<25kg/m^2）患者并不少见。与肥胖的NAFLD患者相比，非肥胖NAFLD患者肝脏炎症损伤和纤维化程度相对较轻。[8]非肥胖型NAFLD患者中有很大一部分是BMI正常但内脏脂肪过多和胰岛素抵抗的个体，并受遗传因素、肠道微生物群与胆汁酸的影响。[9]减重、生活方式干预以及减肥手术对于减轻NAFLD以及胰岛素抵抗是有益的。[10]较原始体重减轻≥10%不仅可以使脂肪变性减少，而且肝脏炎症及纤维化也得到积极改善。[11]
1.2非酒精性脂肪肝病与血脂异常
血脂异常与NAFLD的严重程度相关，特别是高甘油三脂血症及高密度脂蛋白降低。[12-13]
国外的一项包含271906个样本的大数据研究显示，有83.9%的NAFLD患者存在血脂异常，较不合并血脂异常的人群，其发展为NAFLD的危险系数为1.32，但比患有糖尿病及高血压的人群危险系数低。[14]同时，多篇研究显示，血脂异常与NAFLD进展为肝癌关系不大。[14,15]随着肝病的进展，肝脏生物合成减弱，最初的高脂血症的严重程度随之减轻，[16-17]
这与肝脏脂肪变性消失相似。
1.3非酒精性脂肪肝病与高血压
NAFLD患者的高血压患病率明显高于普通人群，并且NAFLD的严重程度也与高血压的发病相关。[18-19]NAFLD与高血压之间存在很强的关联性被很多研究证实，目前，胰岛素抵抗、肠道菌群和肾素-血管紧张素-醛固酮系统被认为是可以沟通两者的共同发病机制，因此，RASS抑制药（血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂）对NAFLD患者可能是一种有效的治疗选择。[20]同时，高血压可作为预测NAFLD严重后果的一个预后因素，研究指出，合并高血压的NAFLD人群较无高血压的人群发展为肝硬化的风险增加3.5倍。[14,21]但是否增加进展为肝癌的风险似乎关系不大。[15]
1.4非酒精性脂肪肝病与高血糖
目前对于非酒精性脂肪肝病与糖尿病之间的关系探讨甚多。肝病的进展与胰岛素抵抗及糖尿病的发病率相关。[22] 胰岛素抵抗是肝硬化发展的早期过程，是影响肝移植成功率及肝病死亡率的危险因素。[23]糖尿病可加速NASLD患者肝脏纤维化的进展。[24]多项研究表明，糖尿病可使肝癌风险增加2-3倍,可作为肝癌发生的独立危险因素，[15,25,26]其促进肝癌的发生机制为糖尿病通过激活炎症级联反应，产生促炎细胞因子和活性氧，可导致基因组不稳定，促进肝细胞增殖，抑制其凋亡。[27,28,29]控制血糖药物如二甲双胍、胰岛素及磺脲类药物与肝癌发生无关，[15]所以积极控制血糖对于改善NAFLD预后可能有益处。但目前针对是否可通过选择抗糖尿病药物类型及糖尿病控制的有效性降低肝癌风险尚缺乏研究。
2.饮食结构、微量元素与肝病
饮食结构是否与NAFLD发生及预后相关?一项研究对比了139名土耳其人及157名美国受试者的饮食结构，入组患者均患有肝硬化，结果显示地中海饮食（主要富含发酵食物，如酸奶，蔬菜）相较于西方饮食结构（咖啡、碳酸饮料、猪肉和鱼类等）更有益于减少90天住院率，可能有更好的预后，这可能与微生物代谢及菌群有关。[30]
同时，目前对于微量元素与肝病的关系探讨不少。维生素D是指一组具有生物活性的脂溶性类固醇衍生物，主要功能是调节钙和磷酸盐的代谢，总25(OH)D水平是评估人体维生素D储存的最佳方法。一项列入100名肝硬化受试者的研究指出，循环血清25(OH)D和维生素结合蛋白（VDBP）的浓度与肝硬化的严重程度有关。 25(OH)D水平与炎性细胞因子IL-6呈显著负相关，VDBP与炎性细胞因子IL-6和IL-8显著负相关，结果提示低25(OH)D水平与炎症环境介导的免疫系统调节受损之间的重要联系，这可能导致肝纤维化和肝硬化的进展。多项研究同样指出，维生素D缺乏预示着终末期肝病的预后不良，缺乏的患者表现出更高的死亡和感染风险，[31-34]这可能提示进食含维生素D多的食物或通过补充维生素D可使终末肝病患者受益。
锌在三大物质代谢中起重要角色。肝脏是负责营养物质代谢的主要器官。非酒精性脂肪肝病晚期可进展为肝硬化，肝硬化导致营养物质代谢缺陷。在三大类营养代谢中，蛋白质代谢在白蛋白、凝血酶原合成和氨解毒中起着重要作用。锌在300多种蛋白质和酶的激活和结构维持中起着重要作用，这些蛋白质和酶参与各种生物过程，包括生长、抗氧化、免疫反应、凋亡、衰老和癌变。[35]鸟嘌呤经糖化酶在尿素循环中起着至关重要的作用，是一种锌依赖性酶，在缺锌条件下其活性降低。缺锌在肝硬化患者中很普遍，这可能是这些患者尿素循环能力降低的一个原因。日本一项研究列入299名非肝癌的肝硬化患者，在299名患者中，235人没有接受任何口服锌制剂，显示指出儿童Child-PughB级和Child-PughC级肝硬化患者的血清锌水平显著低于Child-PughA级肝硬化患者，同时显示出血清锌水平与白蛋白水平呈正相关，与血清氨水平呈显著负相关。[36]
3.小结
本文介绍了非酒精性脂肪肝病与代谢综合征的关系及肝病与饮食、微量元素的联系。代谢综合征以及糖尿病均是NAFLD进展为非酒精性脂肪性肝炎的重要危险因素，同时，与高血压、血脂异常相比，糖尿病可作为肝癌发生的独立危险因素。地中海饮食结构可能改善肝病预后。 对于终末期肝病患者，监测维生素D及锌等微量元素水平，并适当补充对于肝病患者可能收益。
参考文献
[1]Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease[J]. Mayo Clin Proc, 1980, 55(7): 434 438.
[2]Gao X, Fan JG. Diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease and related metabolic disorders: consensus statement from the Study Group of Liver and Metabolism, Chinese Society of Endocrinology [J]. J Diabetes, 2013, 5(4): 406 415.
[3]Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease metaanalytic assessment of prevalence,incidence, and outcomes[J]. Hepatology, 2016, 64(1):
[4]World Health Organization. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation [R]. Geneva: World Health Organization, 2000,
[5]许祥，周密，高汝钦，等?中国成年人饮酒行为特征与肥胖指标的相关性研究[J].中华流行病学杂志,2019,40(7):759-764,
[6]黄哲宙,张玉成，郑杨，等.上海市50岁及以上老年人群肥胖和体力活动与认知功能的关系[J].中华流行病学杂志,2018,39(3):273-279,
[7]范建高,颜士岩.代谢综合征与脂肪肝[ J]. 临床肝胆病杂志,2016, 32(3): 273-275.
[8]中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)[J].实用肝脏病杂志,2018,21(2):177-186,
[9]Chen F, Esmaili S, Rogers G, Bugianesi E, Petta S, Marchesini G, et al. Lean NAFLD: A Distinct Entity Shaped by Differential Metabolic Adaptation[J]. Hepatology,2020,71(4).
[10]Stergios Kechagias,Patrik Nasr,Julia Blomdahl,Mattias Ekstedt. Established and emerging factors affecting the progression of nonalcoholic fatty liver disease[J].Metabolism,2020,111(Supl.)
[11] Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, Torres-Gonzalez A, Gra-Oramas B, Gonzalez-Fabian L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. 2015;149:367-78 [e5].
[12]Welzel Tania M,Graubard Barry I,et al. Metabolic syndrome increases the risk of primary liver cancer in the United States: a study in the SEER-Medicare database.[J]. Hepatology (Baltimore, Md.),2011,54(2).
[13]Goh George B,Pagadala Mangesh R,et al.Renin-angiotensin system and fibrosis in non-alcoholic fatty liver disease.[J]. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver,2015,35(3).
[14] Fasiha Kanwal,Jennifer R. Kramer,et al.Effect of Metabolic Traits on the Risk of Cirrhosis and Hepatocellular,Cancer in Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J]. Hepatology,2020,71(3).
[15]Ju Dong Yang,Fowsiyo Ahmed,Kristin C. et al. Diabetes Is Associated With Increased Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Cirrhosis From Nonalcoholic Fatty Liver Disease[J]. Hepatology,2020,71(3).
[16]Siddiqui MS, Fuchs M, Idowu M, Luketic VA, Boyett S, Sargeant C, et al. Severity of nonalcoholic fatty liver disease and progression to cirrhosis associate with atherogenic lipoprotein profifile. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:1000–8.
[17]Loria P, Marchesini G, Nascimbeni F, Ballestri S, Maurantonio M, Carubbi F, et al. Cardiovascular risk, lipidemic phenotype and steatosis. A comparative analysis of cirrhotic and non-cirrhotic liver disease due to varying etiology. Atherosclerosis. 2014;232:99–109.
[18] LORBEER R,BAYERL C,AUWETER S,et al.Association between MRI-derived hepatic fat fraction and blood pressure in participants without history of cardiovascular disease[J].J Hypertens,2017,35(4):737-744
[19]ANENI EC,ONI ET,MARTIN SS,et al.Blood pressure is associated with the presence and severity of nonalcoholic fatty liver disease across the spectrum of cardiometabolic risk[J].J Hypertens,2015,33(6):1207-1214.
[20]MILICS,MIKPLASEVICI,KRZNARIC-ZRNICI,etal.Nonalcoholic steatohepatitis:emerging targeted therapies to optimize treatment options[J].Drug Des Devel Ther,2015,9:4835-4845.
[21]Alexander M, Loomis AK, van der Lei J, Duarte-Salles T, Prieto-Alhambra D, Ansell D, et al. Risks and clinical predictors of cirrhosis and hepatocellular carcinoma diagnoses in adults with diagnosed NAFLD: real-world study of 18 million patients in four European cohorts. BMC Med. 2019; 17(1):95.
[22] Veldt BJ, Chen W, Heathcote EJ, Wedemeyer H, Reichen J, Hofmann WP, et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma among patients with hepatitis C cirrhosis and diabetes mellitus. Hepatology 2008;47:1856-1862.
[23]Nkontchou, G.; Bastard, J.-P.; Ziol, M.; Aout, M.; Cosson, E.; Ganne-Carrie, N.; Grando-Lemaire, V.; Roulot, D.; Capeau, J.; Trinchet, J.C.; et al. Insulin resistance, serum leptin, and adiponectin levels and outcomes of viral hepatitis C cirrhosis. J. Hepatol. 2010, 53, 827-833.
[24]Pelusi S, Petta S, Rosso C, Borroni V, Fracanzani AL, Dongiovanni P, et al. Renin-angiotensin system inhibitors, type 2 diabetes and fibrosis progression: an observational study in patients with nonal coholic fatty liver disease. PLoS One 2016;11:e0163069.
[25]El-Serag HB, Hampel H, Javadi F. The association between diabetes and hepatocellular carcinoma: a systematic review of epidemiologic evidence. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:369-380.
[26]Wang P, Kang D, Cao W, Wang Y, Liu Z. Diabetes mellitus and risk of hepatocellular carcinoma: a systematic review and metaanalysis. Diabetes Metab Res Rev 2012;28:109-122.
[27] Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004;4:579-591.
[28]Chen F, Castranova V. Beyond apoptosis of JNK1 in liver cancer. Cell Cycle 2009;8:1145-1147.
[29]Grohmann M, Wiede F, Dodd GT, Gurzov EN, Ooi GJ, Butt T, et al. Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3- Dependent HCC. Cell 2018;175:1289-1306.
[30]Cox IJ, Idilman R, Fagan A, et al. Metabolomics and microbial composition increase insight into the impact of dietary differences in cirrhosis. Liver Int. 2019;00:1–12.
[31]Buonomo AR, Zappulo E, Scotto R, Pinchera B, Perruolo G, Formisano P, et al. Vitamin D deficiency is a risk factor for infec tions in patients affected by HCV-related liver cirrhosis. Int J Infect Dis. 2017;63:23–9.
[32] Konstantakis C, Tselekouni P, Kalafateli M, Triantos C. Vitamin D deficiency in patients with liver cirrhosis. Ann Gastroenterol. 2016;29:297–306.
[33] Kubesch A, Quenstedt L, Saleh M, Rüschenbaum S, Schwarzkopf K, Martinez Y, et al. Vitamin D deficiency is associated with hepatic decompensation and inflammation in patients with liver cirrhosis: a prospective cohort study. PLoS One. 2018;13:e0207162.
[34] Yang F, Ren H, Gao Y, Zhu Y, Huang W. The value of severe vitamin D deficiency in predicting the mortality risk of patients with liver cirrhosis: a meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2019;43(6):722–9.
[35]Prasad, A.S. Zinc: An overview. Nutrition 1995, 11, 93–95.
[36]Katayama, K.; Kawaguchi, T.; Shiraishi, K.; Ito, T. The prevalence and implication of zinc defificiency in patients with chronic liver disease. J. Clin. Med. Res. 2018, 10, 437–444.