陈江1 史俊文2
1.南华大学 附属郴州医院 湖南 郴州 423000
2.郴州市第一人民医院 湖南 郴州 423000
摘要：结直肠癌在我国的发病率和死亡率位居恶性肿瘤前五，并呈逐渐上升趋势。新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术是局部晚期直肠癌标准治疗。随着全程新辅助治疗的提出，临床完全反应率较新辅助治疗提升，使保留器官的局部切除术和观察等待治疗成为目前研究的重点和热点之一。
关键词：直肠癌；局部晚期；新辅助放化疗；全程新辅助治疗
2015年中国恶性肿瘤发病和死亡分析统计报告，结直肠癌发病人数（38.8万例）位于恶性肿瘤发病谱第三，死亡人数（18.7万例）位于第五[1]。直肠癌约占结直肠癌总发病率的1/2，而且以中-低位直肠癌为主，多数患者初次就诊为局部晚期[2]。局部晚期直肠癌标准治疗是新辅助放化疗后行根治性手术的综合治疗模式。随着全新辅助治疗的出现，病理完全缓解率（pCR）的提高，对新辅助治疗后的治疗提供了更多的选择。
一、新辅助放化疗（Neoadjuvant chemoradiotherapy）
目前，NCCN指南推荐基于5-氟尿嘧啶联合长程放疗作为局部晚期直肠癌新辅助治疗的标准疗法。新辅助放化疗的优点在于:使肿瘤缩小，降低分期，提高手术切除率和保肛率，减少局部复发[3-4]。
EORTC 22921[5]试验纳入了1111例T3-4期直肠癌患者，对比了术前放化疗和单独放疗，术前放化疗可导致肿瘤缩小、降低分期和组织学特征的显著变化。FFCD 9203[6]表明放化疗组与单独放疗组相比，5年局部复发率较低(8.1%vs16.5%; P<0.05),但两组的5年生存率（OS）没有差异。
德国CAO/ARO/AIO-94随机对照试验对比了术前放化疗和术后放化疗的疗效，短期随访[7]表明，两组五年存活率分别为76%和74% (P=0.80)。术前放化疗组与术后放化疗组局部复发的5年发生率为6%和13%(P=0.006)。术前治疗组与术后治疗组出现3级或4级急性毒性反应分别有27%和40%(P=0.001);相应的长期毒性反应率分别为14%和24% (P=0.01)。在11年的随访结果中 [8]，术前放化疗组与术后放化疗组10年的总生存率分别为59.6%、59.9% (P=0.85)。术前放化疗组与术后放化疗组10年累积复发率分别为7.1%和10.1% (P=0.048)。10年无病生存率和远处转移发生率的差异无统计学意义。新辅助放化疗局部控制效果较术后放化疗治疗明显改善，但对总体生存率没有明显差异。
（一）、新辅助化疗方案
多项二期研究表明[9-13]，术前卡培他滨联合放疗治疗局部晚期可切除直肠癌是有效的，具的有良好病理缓解率（9.2%-24%）、肿瘤降期率、括约肌保留率，毒性反应低。Soumarova[14]等的前瞻性试验证明了卡培他滨同步放化疗的安全性和低毒性，3%的患者发生3级毒性，29%的患者发生2级毒性。随机试验NASBP R-04[15]比较了卡培他滨和5-FU在直肠癌术前同步放化疗中的作用。结果显示，卡培他滨和5-FU之间的pCR率以及三级和四级不良反应率没有显著差异，表明卡培他滨适用于直肠癌术前放化疗。
卡培他滨口服给药提供了一种方便的治疗方法，与静脉注射5-氟尿嘧啶相比，其毒性得到改善 [16]。Liu[17]等的Meta分析纳入了9个研究共3141名患者，比较卡培他滨与5-氟尿嘧啶联合放疗作为局部晚期直肠癌新辅助治疗的疗效和安全性。卡培他滨组pCR率（P=0.003）、T降期（P=0.0007）、N降期（P=0.001）、低远处转移（P=0.007）均优于5-氟尿嘧啶组。一项纳入10项研究的Meta分析[18]，比较5-氟尿嘧啶与卡培他滨为基础的直肠癌新辅助放化疗方案预后。两组的3年PFS（P=0.372），5年的PFS（P=0.469）、OS（P=0.387）均无统计学意义。
奥沙利铂可能引起全身抗肿瘤免疫活性，维持循环Flt3L的高水平，可能有利于局部进展期肠癌患者的生存，减少肿瘤远处转移的发生[19]。三期试验 ACCORD 12[20]将598例T3-4患者分为单独卡培他滨组（Cap）和卡培他滨联合奥沙利铂组（Capox）。Capox与Cap相比，3-4级毒性增加(25vs11%，p<0.001)，Cap组的ypCR率为13.9%，Capox组的ypCR率为19.2% (P=0.09)。在5年随访结果[21]，DFS和OS在两治疗组之间均没有差异(p=0.9，p=0.3)。德国一项随机试验[22]将cT3–4或N+的直肠癌患者随机分为两组:对照组接受标准的氟尿嘧啶联合放疗，研究组接受氟尿嘧啶联合奥沙利铂和放疗。研究组613名患者，对照组623名患者。中位随访时间为50个月，研究组3年无病生存率为75.9%，对照组为71.2% (p=0.03)。一项基于四项随机对照的Meta分析[23]纳入了3863例患者，比较奥沙利铂联合氟尿嘧啶与单独氟尿嘧啶在局部进展直肠癌新辅助治疗方案的疗效和安全性。奥沙利铂联合氟尿嘧啶与单独氟尿嘧啶相比，显著改善了病理缓解率（pCR）和围手术期转移。在环周切缘阳性、永久造口阳性、手术并发症及死亡发生率无显著性差异。增加奥沙利铂的强化新辅助放化疗不能作为常规推荐，因为它不能提高整体生存率或无病生存率，而且与增加毒性有关。
（二）、短程放疗VS长程放疗
2005年波兰的一项随机试验[24]对比了术前短程放疗和长程放化疗的疗效，纳入335例患者(短程放疗组153例，放化疗组152例)。两组术后并发症发生率分别为27、21% (P =0.27)，严重并发症的发生率为10、11% (P=0.85)，均无显著性差异。2016年波兰的一项III期试验[25]对比了短程放疗联合FOLFOX巩固化疗（A组）和长程放化疗（B组）的疗效，541例入组患者中，515例符合分析条件，A组261例，B组254例。A组与B组相比，急性毒性低（75% vs 83%，p=0.006），A组和B组的R0切除率（77% vs 71%，p=0.07）和病理完全缓解率（16% vs 12%，p=0.17）无统计学差异。A组和B组3年OS（73% vs 65%， p=0.046）和DFS（53% vs 52%，p=0.85），局部复发率（22% vs 21%，p=0.82）和远处转移发生率（30% vs 27%， p=0.26），均无统计学差异。在8年随访结果中 [26]，A组和B组OS均为49%；DFS分别为43%和41%，P = 0.65，没有显著性差异。局部复发率（35% vs 32%，P=0.60）和远处转移发生率（36% vs 34%，P=0.54），没有显著性差异。两组晚期并发症发生率相似(P=0.66)。短程放疗联合巩固化疗与长程放化疗的疗效相似。
二、全新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy TNT）
TNT是指术前采用诱导和/或巩固周期化疗结合标准放化疗。由于术后并发症和治疗相关毒性的高发生率，约有1/3的患者没有接受辅助化疗，限制了辅助化疗的依从性，新辅助化疗可能有更高的依从性。早期给予全剂量系统性治疗以消除微转移疾病，有可能降低治疗过程中疾病进展的风险并改善疾病相关的结果[27-28]。斯隆-凯特林癌症中心（MSK）[29]的回顾性研究显示，320例接受放化疗和辅助化疗，308例接受TNT（氟尿嘧啶和奥沙利铂为主的化疗后行标准放化疗）。TNT组患者接受奥沙利铂和氟尿嘧啶计划剂量高于辅助化疗组。TNT组的完全缓解率（CR），包括接受手术的患者的病理性CR（pCR）和治疗后至少12个月的持续临床CR（cCR），在TNT组中为36%，而在辅助化疗组中为21%。Meta分析[30]结果证明在标准新辅助放化疗的基础上加用诱导或巩固化疗可提高pCR率，TNT可使pCR率增加39%（p=0.01）。TNT主要有以下三种方式：“三明治”方案、诱导联合标准放化疗、标准放化疗联合巩固化疗。
（一）、“三明治”方案
“三明治”方案是指诱导化疗联合标准放化疗再行巩固化疗。Danijela[31]等报道了术前诱导化疗、放化疗和巩固化疗试验的长期结果，5年DFS和OS分别为64.0%和69.5%。Xiao[32]等的一项II期试验报道了贝伐珠单抗与FOLFOX诱导治疗、贝伐珠单抗同步放化疗、FOLFOX巩固化疗的结果，9例(39.1%)达到病理完全缓解，3年总生存率为95%、无病生存率为72.5%。Hu[33]等II期试验的长期结果，3年的OS和DFS分别为95.6%和84.4%。5年OS和DFS分别为91.1%和80.0%。“三明治”方案的OS、DFS在II期试验中得到证明，但需要进一步的随机对照研究。
（二）、诱导化疗后行标准放化疗
III期研究[34]比较了诱导化疗联合标准放化疗和术后辅助化疗的疗效，两组的pCR率分别为14.3%和13.5%，但术后辅助化疗组的不良事件发生明显高于诱导化疗组。Bhatti [35]等的研究中，比较了同步放化疗前诱导化疗和单独同步放化疗，全直肠系膜切除术(100% VS 93.4%，P=0.01)和括约肌保留手术(54.9% VS 22.9%，P=0.001)的比例较高。诱导化疗组和非诱导化疗组5年DFS分别为39%和43% (P=0.9)，差异无统计学意义；5年OS分别为70%和47% (P=0.003)，差异有统计学意义。GCR-3 II期随机试验[36]中，放化疗后术后辅助化疗与诱导化疗后放化疗后手术相比，两组5年DFS分别为64%、62% (P= 0.85)， 5年OS为78%、75% (P= 0.64)，5年局部复发率分别为2%和5% (P= 0.61)， 远处转移率分别为21%和23% (P= 0.79)，均没有统计学差异。最近的Meta分析[37]纳入9个研究共1538名患者，比较诱导化疗联合标准放化疗和单独标准放化疗的疗效。两组5年OS、DFS、局部复发、远处转移均无显著性差异。
（三）、标准放化疗后行巩固化疗
在静息期增加巩固化疗被认为是一种治疗选择。巩固化疗可导致肿瘤代谢持续下降，接受标准放化疗合并巩固化疗的患者，肿瘤反应的评估可以延长到12周[38]。KCSG CO 14-03[39]试验评估单纯放化疗与放化疗后巩固化疗的疗效。降期率分别为21.2%和36.4% (p=0.077)，pCR分别为5.8%和13.6% (p=0.167)，虽然没有统计学意义，但巩固化疗组更有优势。试验证明[40-41]，巩固组的pCR和近pCR率明显高于对照组，巩固组患者无病生存(DFS)得到了改善，并且巩固化疗并没有显著增加手术并发症和3级或4级毒副作用的发生率。
随机试验（CAO/ARO/AIO-12）[42]对比了诱导化疗联合放化疗和放化疗后巩固化疗的疗效。作者假设：全新辅助治疗后pCR增加25%，而标准放化疗后的pCR为15%。pCR在诱导化疗联合放化疗组为17％（p=0.210），在放化疗后巩固化疗组中为25％（P<0.001），放化疗后巩固化疗组达到了预期假设。对于新辅助化疗与同步放化疗的顺序还需要相关研究的长期随访结果和更多的其他随机试验来验证。
新辅助治疗联合根治性手术是局部进展期直肠癌标准治疗方式。卡培他滨单药联合放疗是新辅助放化疗的主要方案，奥沙利铂联合卡培他滨在远期疗效上并没有优于卡培他滨单药。术前短期放疗后巩固化疗不劣于同步放化疗的疗效。全程新辅助治疗策略的实施，pCR率较传统的新辅助治疗得到明显的提升，但三种全新辅助治疗方案还需要进一步的随机对照试验来确定哪种方案对患者更有益。
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