常 玲
湖南迪诺制药股份有限公司，湖南长沙，410000
摘要：目的：探讨阿托伐他汀钙原料生产重大产业化技改。方法：阿托伐他汀钙原料药的合成路线改进。a. 取代的吡咯环的合成b. 苯乙胺拆分方法c. 手性Adoal 缩合d.首先制备手性的3，5 － 顺式二羟基庚酸片断，然后与1，4 － 二羰基化合物环合得到吡咯环结构( 汇聚合成) e.以异丁酰乙酰苯胺为原料f.我公司生产工艺采用缩合产物，经盐酸水解生成Atorvastatin ester再经过氢氧化钠碱水解生成Atoruastatin sodium slat 再与Ca(OAc)2反应生成。
关键词：冠心病治疗；阿托伐他汀；原料产业化；技改
阿托伐他钉钙产品定位
该产品的专利已于2011年11月份到期。为分享这块巨额的市场，全球众多的医药企业都在跟进该产品的研究。美国mylan、印度兰伯西、日本第一三共、加拿大Apotex、以色列梯瓦及国内众多厂家在跟进开发。随着人民生活水平的提高，高血脂、高胆固醇人群也随之增加。加上众多企业的推广，该产品的市场容量必将增加。该产品将在较长时间内稳居全球销量首位。国内该产品的销售将逐步增加，3-5年内随着制药企业的跟进，该产品会呈现爆炸式增长。
该产品经多年的临床证明，是他汀类药物毒副反应最小的一个品种。其庞大的市场规模、卓越的治疗效果，将在相当长的一段时间内成为国内治疗高血脂、高胆固醇的首选药物。
该项目的关键技术和创新点（技术或工艺特点和比较优势）
阿托伐他汀钙的化学结构由两部分组成，即有取代的吡咯环结构( 主环) 和手性3，5 － 顺式二羟基庚酸结构( 侧链) 。目前已有不少文献报道了阿托伐他汀钙的合成路线，归纳起来即两种主要的合成方法。目前有线性合成法
a. 取代的吡咯环的合成
以2 － 溴－ 对氟苯乙酸乙酯为原料，通过氨基化，酰胺化和皂化反应得到2 － [N － 异丁酰基－ N － 2 － (1，3 － 二氧戊环－ 2 － ) 乙基] 氨基－ 对氟苯乙酸，然后与N，3 － 二苯基丙炔酰胺环合，水解.
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b. 苯乙胺拆分方法
关键中间体继续与乙酰乙酸甲酯在碱性条件下发生缩合反应，然后用硼氢化钠在三丁基硼的条件下还原羰基，经重结晶后得到反式的阿托伐他汀内酯。利用(R) － 2 － 甲基－ 苄胺为拆分剂，经手性拆分得到光学纯的阿托伐他汀钙(图2)
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c. 手性Adoal 缩合
关键中间体在手性乙酸酯和强碱二异丙胺基锂(LDA)的作用下发生手性的Adoal 缩合反应，得到手性的羟基吡咯戊酸酯。该化合物甲基化后在LDA 条件下与乙酸叔丁酯缩合，然后用硼氢化钠在三乙基硼的条件下对羰基进行手性还原，水解成盐后得到阿托伐他汀钙(图3)
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d.首先制备手性的3，5 － 顺式二羟基庚酸片断，然后与1，4 － 二羰基化合物环合得到吡咯环结构( 汇聚合成)，合成路线见图4。也有文献报道用叠氮基取代的侧链与1，4 － 二羰基化合物环合得到吡咯环结构。
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e.以异丁酰乙酰苯胺为原料，在β － 丙氨酸作用下与苯甲醛发生Knoevenagel 缩合，得到α，β － 不饱和酮衍生物。然后在碱性条件下，利用噻唑衍生物为催化剂，与对氟苯甲醛发生Stetter 反应，得到4 － 氟－ α － (2 － 甲基－ 1 － 氧丙基) － γ － 氧－ N，β － 二苯基－ 苯丁酰胺的方法氯为原料计)。
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f.我公司生产工艺采用缩合产物（4R-Cis）-1，1-Dimethylethyl-6-[2[2-（4-fluorophenyl）-5-（1-methyle-thy1）-3-pheny1-4-[（phenylamino）-carbonyl]-H-pyrrol-lyl]ethyl]-2，2-dimethyl-1，3-dioxane- 4-acetate。经盐酸水解生成Atorvastatin ester再经过氢氧化钠碱水解生成Atoruastatin sodium slat 再与Ca(OAc)2反应生成Atorvastatin Calcium，
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此合成路线方法简单，步骤少，反应条件温和，收率高，成本低，生产周期短，生产过程没有使用毒剧及受控溶媒，三废排放极少，使用溶媒基本全部回收反复利用，一般生产条件可直接合成阿托伐他汀钙。
湖南迪诺制药有限公司二类新药阿托伐他汀钙原料生产线建设的实施具有良好的社会经济效益，生物医药产业是全球发展经济建设的热点产业，也是湖南战略支柱产业之一。符合国家高新技术产业化之规定，符合湖南省、长沙市科学技术发展“十二五”规划相关规定，技术含量高、创新性强，技术达到国际、国内先进水平，符合国家产业政策要求。
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